Agonistes GLP-1 et thérapies hormonales métaboliques pour la MRC

Études cliniques sur les thérapies incrétines dans les affections cardiovasculaires-rénales-métaboliques

Les agonistes des récepteurs GLP-1 (GLP-1RA) et les produits à double action GIP/GLP-1RA actuellement disponibles ont obtenu l'approbation de la FDA pour plusieurs indications. Les preuves soutenant ces approbations et les recommandations pertinentes pour la pratique clinique sont décrites ci-dessous.

Plusieurs essais cliniques avec des agents des classes GLP-1RA et GIP-GLP-1RA ont rapporté des résultats secondaires liés à la maladie rénale chronique (MRC).

Preuves issues des principaux essais sur les résultats cardiovasculaires

L'essai LEADER sur les résultats cardiovasculaires a inclus 9 340 personnes atteintes de diabète de type 2 (DT2) présentant un risque cardiovasculaire élevé. Cette étude comportait un résultat composite rénal secondaire prédéfini consistant en une macroalbuminurie persistante de novo, un doublement persistant de la créatinine sérique, une insuffisance rénale ou un décès d'origine rénale. Le traitement par liraglutide a entraîné moins d'événements rénaux que le placebo (268 contre 337 événements ; rapport de risque 0,78 ; IC 95 % 0,67-0,92), indépendamment des niveaux d'HbA1c. Une étude plus petite impliquant 84 patients a lié le traitement par liraglutide à une préservation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et une réduction de l'albuminurie.

L'essai LIRA-RENAL a recruté 279 patients atteints de DT2 et un DFGe basal de 30-59 ml/min/1,73 m². Bien que cette étude de 26 semaines n'ait pas démontré de réduction du déclin du DFGe, sa durée était probablement insuffisante pour évaluer correctement ce résultat.

Les preuves concernant l'effet du liraglutide sur les résultats rénaux chez les patients DT2 sans MRC basale restent incohérentes. Une analyse de l'essai GRADE n'a rapporté aucune différence dans les résultats composites rénaux moyens sur cinq ans entre les groupes de traitement incluant des inhibiteurs de la DPP-4, des sulfonylurées, des GLP-1RA et de l'insuline glargine. En revanche, une étude d'émulation d'essai cible utilisant des données d'assurances a trouvé que l'utilisation de GLP-1RA réduisait le risque de résultats composites rénaux primaires par rapport au traitement par inhibiteurs de la DPP-4 chez les patients DT2 avec risque cardiovasculaire modéré. Ces résultats contradictoires peuvent refléter des variations du risque de MRC basal.

Réduction de l'albuminurie avec les différentes thérapies

L'essai ELIXA a inclus 6 068 participants atteints de DT2 et ayant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instable. Une analyse exploratoire a trouvé que le lixisénatide réduisait la progression de l'albuminurie de manière graduée selon les catégories croissantes du rapport albumine/créatinine urinaire (RACU), bien que les bénéfices pour ceux ayant une normoalbuminurie et une albuminurie modérément augmentée deviennent non significatifs après ajustement pour l'HbA1c.

L'essai EXSCEL sur les résultats cardiovasculaires a inclus 14 752 patients atteints de DT2, avec ou sans maladie cardiovasculaire antérieure. Une analyse secondaire n'a pas montré d'effets significatifs sur les résultats rénaux. Une autre analyse post hoc comparant l'exénatide deux fois par jour à l'insuline glargine titrée n'a trouvé aucun effet sur le DFGe ou l'albuminurie chez les patients DT2.

L'essai REWIND CVOT a inclus 9 901 participants atteints de DT2 ayant soit des événements cardiovasculaires antérieurs, soit des facteurs de risque cardiovasculaire. Environ 22 % avaient un DFGe basal <60 ml/min/1,73 m² et 35 % un RACU >30 mg/g. Après un suivi moyen de 5,4 ans, significativement moins de participants traités par dulaglutide ont connu des événements rénaux par rapport au placebo.

Dulaglutide dans la MRC modérée à sévère

L'essai AWARD-7 a inclus 577 participants atteints de DT2 et de MRC modérée à sévère. Après 52 semaines, le déclin moyen du DFGe était significativement amélioré avec les deux doses de dulaglutide par rapport à l'insuline glargine. Ce bénéfice était le plus prononcé chez les participants avec un RACU basal ≥300 mg/g. Le contrôle glycémique était similaire dans tous les groupes de traitement, indiquant que les bénéfices rénaux étaient indépendants des effets hypoglycémiants.

L'essai Harmony Outcomes CVOT avec l'albiglutide a inclus 9 463 participants atteints de DT2 et de maladie cardiovasculaire établie. Environ 18 % avaient une néphropathie au départ. L'altération rénale était incluse comme événement indésirable prédéfini, avec une tendance vers un bénéfice observée chez ceux recevant de l'albiglutide par rapport au placebo.

Preuves supplémentaires pour les GLP-1RA

L'essai AMPLITUDE-O a évalué la sécurité et l'efficacité cardiovasculaires de l'efpéglénatide, un GLP-1RA à action prolongée, chez 4 076 patients atteints de DT2 et ayant soit une maladie cardiovasculaire établie, soit une MRC. Après un suivi médian de 1,8 an, le traitement par efpéglénatide a entraîné moins d'événements composites rénaux que le placebo.

L'essai SUSTAIN-6 a inclus 3 297 participants atteints de DT2 et ayant une maladie cardiovasculaire établie et/ou une MRC. Les taux de néphropathie nouvelle ou aggravée étaient plus faibles dans le groupe sémaglutide par rapport au placebo, cet effet étant principalement dû à une réduction de la macroalbuminurie de novo.

L'essai SELECT a inclus 17 604 patients ayant une maladie cardiovasculaire préexistante, un IMC ≥27 kg/m² et sans diabète. Le traitement par sémaglutide a réduit le risque du résultat cardiovasculaire primaire de 20 % et le résultat néphropathique de 22 %, suggérant que les effets protecteurs rénaux s'étendent aux populations obèses sans DT2.

L'étude SOUL a montré que le sémaglutide oral réduisait le risque d'événements cardiovasculaires majeurs indésirables de 14 %. L'impact sur les résultats composites rénaux secondaires n'était pas statistiquement significatif, bien que le sous-groupe MRC ait eu un risque d'événements rénaux très faible au départ.

Une analyse post hoc des essais Semaglutide STEP a évalué les changements d'albuminurie dans STEP 2 et le DFGe dans STEP 1-3. Bien qu'aucune différence de DFGe n'ait été rapportée entre le sémaglutide et le placebo, l'albuminurie a diminué significativement avec le traitement par sémaglutide par rapport au placebo.

Preuves de protection rénale avec le tirzépatide

Les analyses post hoc du programme d'essais de phase III SURPASS indiquent une protection rénale avec le traitement par tirzépatide. Une analyse de SURPASS-4 a trouvé que les participants traités par tirzépatide avaient un risque plus faible de résultats composites rénaux par rapport à l'insuline glargine. Une autre analyse a rapporté que le tirzépatide ralentissait la perte de DFGe par rapport à l'insuline glargine indépendamment des changements de poids.

Dans une analyse post hoc d'adultes obèses des essais SURMOUNT-1 et SURMOUNT-2, le tirzépatide était associé à une réduction de l'albuminurie, particulièrement chez les individus avec albuminurie basale.

L'essai décisif FLOW

Alors que les résultats rénaux secondaires et exploratoires des grands essais suggéraient une protection rénale par les GLP-1RA et les doubles GIP/GLP-1RA, la publication de l'essai FLOW en 2024 a consolidé cette classe de médicaments comme traitement de référence pour la MRC dans le DT2. FLOW était un essai dédié aux résultats rénaux qui a inclus 3 533 participants atteints de DT2 et de MRC établie.

Le traitement par sémaglutide sous-cutané 1 mg une fois par semaine a réduit le risque relatif du résultat rénal primaire de 24 % par rapport au placebo. Le sémaglutide a également réduit les événements cardiovasculaires majeurs indésirables et la mortalité toutes causes confondues dans les tests hiérarchiques comme résultats secondaires confirmatoires. Sur la base de ces résultats, le sémaglutide est devenu la première thérapie incrétine approuvée par la FDA et l'EMA pour améliorer les résultats rénaux, cardiaques et de mortalité chez les personnes atteintes de DT2 et de MRC.

Méta-analyses et données groupées

Une analyse groupée de SUSTAIN-6 et LEADER a trouvé que la thérapie GLP-1RA réduisait l'albuminurie de 24 % du basal à 2 ans par rapport au placebo. La thérapie GLP-1RA ralentissait également le déclin du DFGe sur la base d'analyses groupées de SUSTAIN-6 et PIONEER-6. Les bénéfices pour la progression de la MRC étaient cohérents dans tous les sous-groupes HbA1c, pression artérielle, IMC et RACU. Le traitement par tirzépatide était également associé à une réduction du RACU par rapport aux comparateurs dans l'analyse groupée des essais SURPASS-1-5.

Dans une méta-analyse des essais sur les résultats cardiovasculaires, le traitement par GLP-1RA par rapport au placebo réduisait le risque du composite d'événements cardiovasculaires majeurs à trois points de 14 %, la mortalité toutes causes de 12 % et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 11 %. Cette méta-analyse rapportait également un risque relatif 21 % plus faible pour le résultat composite rénal.

Une méta-analyse mise à jour incluant les données SELECT et FLOW rapportait une réduction relative du risque de 18 % pour le résultat composite rénal sans résultat d'albuminurie et de 16 % pour le résultat d'insuffisance rénale avec le traitement par GLP-1RA par rapport au placebo. D'autres méta-analyses rapportaient une réduction du risque de 16-17 % pour l'aggravation de la fonction rénale avec les GLP-1RA par rapport au placebo.

Preuves en vie réelle

Les études en vie réelle fournissent des informations complémentaires sur l'adoption, l'efficacité et la sécurité des thérapies incrétines en pratique clinique courante. Une étude observationnelle rétrospective de 2024 émulant un essai cible idéal a trouvé que l'initiation de GLP-1RA était associée à un risque plus faible de résultat composite rénal primaire par rapport à l'initiation d'inhibiteurs de la DPP-4 chez les personnes atteintes de DT2 et de risque cardiovasculaire modéré.

Une autre analyse rétrospective comparant l'ajout de GLP-1RA versus insuline basale chez des patients DT2 avec MRC déjà traités par inhibiteurs SGLT2 a trouvé que l'ajout de GLP-1RA était associé à une plus grande réduction d'HbA1c, une plus grande perte de poids et un déclin atténué du DFGe. Une autre émulation d'essai clinique a trouvé que l'initiation de GLP-1RA chez les personnes atteintes de DT2 et de MRC était associée à des taux annuels plus faibles d'utilisation des soins de santé aigus et de mortalité toutes causes.

Habitudes de prescription et adhésion

Au-delà de la validation des bénéfices de la thérapie GLP-1RA, les preuves en vie réelle fournissent un aperçu important des habitudes de prescription et d'utilisation. Une étude du registre CURE-CKD a trouvé que seulement 6,8 % des patients atteints de DT2 et de MRC recevaient des GLP-1RA, tombant à 6,3 % en évaluant la persistance ≥90 jours.

Une étude de registre nationale de 2024 du Danemark a trouvé qu'environ 20 % des utilisateurs arrêtaient les thérapies GLP-1RA dans les 12 premiers mois, avec seulement la moitié adhérente à la thérapie. Des résultats similaires ont été rapportés dans d'autres études en vie réelle. Les raisons possibles d'arrêt incluent les effets secondaires, le coût ou une réponse thérapeutique inadéquate. Des applications de suivi de santé comme Shotlee peuvent aider à surveiller l'adhésion aux médicaments et les schémas de réponse au traitement.

Des études limitées indiquent un bénéfice économique de l'utilisation du sémaglutide chez les patients obèses avec maladie cardiovasculaire, et chez ceux atteints de DT2 avec maladie cardiovasculaire établie ou MRC, bien que des analyses plus complètes de coût-efficacité soient nécessaires.

Bénéfices cliniques supplémentaires et sécurité

Les études de données en vie réelle identifient également des bénéfices cliniques supplémentaires ou des signaux de sécurité dans de grandes populations. Une étude utilisant des données du système de santé des Anciens Combattants des États-Unis a identifié des utilisateurs incident de GLP-1RA entre octobre 2017 et décembre 2023. Cette étude a systématiquement cartographié les associations de l'utilisation de GLP-1RA versus d'autres agents hypoglycémiants sur 175 résultats de santé différents.

Notamment, le traitement par GLP-1RA diminuait le risque de MRC et de lésion rénale aiguë par rapport aux soins habituels avec d'autres agents hypoglycémiants. L'utilisation de GLP-1RA était également associée à des risques réduits de diverses affections incluant d'autres troubles cardiométaboliques, de coagulation, d'usage de substances, et de troubles psychotiques et neurocognitifs. Plusieurs études de cohortes basées sur la population ont en outre rapporté un risque plus faible d'hyperkaliémie avec les GLP-1RA par rapport aux inhibiteurs de la DPP-4 chez les personnes atteintes de DT2.

Approches de thérapie combinée

La thérapie combinée adressant la totalité des risques rénaux et cardiovasculaires chez les personnes atteintes de MRC représente un domaine d'intérêt actif. Bien qu'aucun essai prospectif n'ait testé les GLP-1RA en combinaison avec d'autres classes thérapeutiques dans la MRC, une analyse prédéfinie de l'essai FLOW a trouvé des bénéfices du sémaglutide pour améliorer les résultats rénaux, les événements cardiovasculaires majeurs et la mortalité toutes causes indépendamment de l'utilisation d'inhibiteurs SGLT2 en arrière-plan.

Une analyse post hoc du programme FIDELITY testant la finérénone pour la MRC dans le DT2 a trouvé une plus grande réduction de l'albuminurie chez les participants sous thérapie GLP-1RA basale, suggérant une protection rénale supplémentaire avec cette combinaison thérapeutique.

Recherches en cours et futures

Des essais cliniques sont en cours pour évaluer davantage l'efficacité, la sécurité et les mécanismes de protection rénale des GLP-1RA, des doubles GIP/GLP-1RA et des agonistes doubles et triples de nouvelle génération composés de thérapies incrétines et hormonales métaboliques.

L'essai REMODEL est une étude mécanistique de 52 semaines examinant l'effet du sémaglutide sous-cutané sur les mesures d'oxygénation rénale, de perfusion, d'inflammation et de fibrose. Cet essai s'est terminé en novembre 2024, bien que les résultats n'aient pas encore été rapportés.

L'essai TREASURE-CKD est une investigation en cours de 52 semaines examinant l'effet du tirzépatide sur l'oxygénation rénale par IRM en plus des résultats de GFR mesuré, DFGe et RACU, estimée se terminer en 2026. Ces essais fourniront des insights mécanistiques et cliniques critiques sur les thérapies incrétines dans la MRC.

La recherche en cours évaluera également si CagriSema, combinant cagrilintide et sémaglutide, peut réduire les lésions rénales chez les personnes atteintes d'obésité, de MRC et de DT2.

Tuyau de développement

De nombreuses autres thérapies incrétines et hormonales métaboliques sont dans le tuyau de développement pour les affections cardiovasculaires-rénales-métaboliques. L'orforglipron est un petit moléculaire oral GLP-1 avec une efficacité sur la perte de poids chez les adultes obèses et une efficacité hypoglycémiante dans les essais de phase III initiaux pour le DT2. Un essai dédié sur les résultats cardiovasculaires est en cours avec l'orforglipron.

Un autre agent expérimental, l'amycretine, est un agoniste unimoléculaire novateur des récepteurs GLP-1 et amylin montrant du potentiel dans les études cliniques précoces pour la perte de poids et le contrôle glycémique. Des essais cliniques à venir testeront l'efficacité et la sécurité de l'amycretine dans la MRC liée à l'obésité avec un essai compagnon pour l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée dans l'obésité avec ou sans DT2.

L'essai TRIUMPH-Outcomes teste l'effet du triple agoniste GLP-1-GIP-glucagon retatrutide sur les résultats cardiovasculaires et rénaux primaires doubles chez des participants atteints d'obésité, de DT2 et de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou de MRC.

Des preuves précoces soutiennent également les bénéfices rénaux de la co-agonie GLP-1-glucagon. Un essai de phase IIb avec le co-agoniste GLP-1-glucagon à prise quotidienne cotadutide chez des patients atteints de DT2 et de MRC a trouvé une réduction dose-dépendante du RACU par rapport au placebo. Bien que le développement du cotadutide ait été arrêté, un autre co-agoniste GLP-1-glucagon à prise hebdomadaire AZD9550 est actuellement étudié chez des personnes atteintes de DT2 et de surpoids ou obésité.