新一代GLP-1减肥药：效果超越Wegovy和Zepbound

患者故事：突破GLP-1药物减肥平台期

当Terra Field在2022年开始服用Wegovy减肥时，她终于体会到了何为真正的饱腹感。“感觉就像我的身体本应一直以来的运作方式，”现年43岁的Field说，她从小就饱受持续的食欲和暴饮暴食的困扰。在两年半的时间里，Field减掉了100多磅，她表示，摆脱“食物噪音”（一种对食物的持续关注）改变了她的生活。

然而，在2025年初，她的体重下降进入了平台期。由于Field距离达到她认为的健康体重还有一段距离，她换用了一种双靶点药物Zepbound；她立即开始看到体重秤上的数字再次下降。与Field一样，许多服用这些药物的人——统称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂——的体重下降也停滞了，近四分之一的人甚至没有看到任何体重或健康上的益处。

这种现实世界的经历凸显了肥胖治疗中的一个关键挑战：当最初的GLP-1疗法（如Wegovy）停滞不前时，需要更有效的选择。制药公司正竞相开发下一代这些疗法——能够同时靶向大脑中多达三种与食物相关的通路。随着这些新型GLP-1减肥药在临床试验和美国食品药品监督管理局（FDA）审查中迅速推进，一个销售非官方版本的灰色市场已经出现，同时临床医生也对过度、快速减重可能造成的危害表示担忧。

GLP-1减肥药的作用机制：从单靶点到多靶点机制

首批GLP-1减肥药，包括诺和诺德公司生产的司美格鲁肽（Wegovy的通用名），只靶向一种肠道激素：GLP-1。GLP-1在进食后由肠道自然释放，与餐后“饱腹感”相关。它还能促进胰岛素分泌，以控制血糖。多伦多大学内分泌学家Daniel Drucker表示，GLP-1受体“分布非常广泛”，尤其是在大脑中。Drucker曾为诺和诺德、礼来以及其他开发减肥药的公司提供咨询。

Drucker说，人体内的GLP-1激素持续时间仅为20到30分钟。注射用司美格鲁肽能结合这些GLP-1受体，并在一周内减少食欲，最终导致人们摄入减少并减轻体重。这种机制解释了像Terra Field这样的许多患者所经历的深刻饱腹感，减轻了持续饥饿信号带来的精神负担。

双靶点激动剂：Zepbound的优势超越Wegovy

为了增强效果，礼来公司开发了一种名为替尔泊肽（Zepbound用于减肥）的“双靶点激动剂”，它同时作用于GLP-1受体和另一种受体——胃抑制性多肽（GIP）。在一项临床试验中，这种双重作用比司美格鲁肽的体重减轻效果增加了约6个百分点。在一项比较替尔泊肽和司美格鲁肽的临床试验中，服用替尔泊肽的患者在相似的时间内体重下降了约20%，而服用司美格鲁肽的患者体重下降了约14%。

这一比较突显了为什么像Field这样的患者在Wegovy效果停滞时会转向Zepbound：GIP的加入增强了食欲抑制和代谢效果，为患有顽固性肥胖或2型糖尿病的患者提供了更强劲的反应。

三靶点激动剂和组合疗法：GLP-1减肥药的下一个前沿

Retatrutide：礼来公司的“三管齐下”药物

如果说两种效果不错，那么三种效果肯定更好——至少制药公司是这么认为的。礼来公司目前正在开发一种名为retatrutide的三靶点激动剂。这种药物激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。后者受体可以增加血液中的葡萄糖水平，这对于治疗糖尿病等代谢问题似乎有些矛盾。但这个过程也可以导致更多的胰岛素分泌——并降低体重。“当你把这三个靶点结合起来时，它肯定能改善糖尿病控制，并且肯定能让患者达到更低的体重，”Drucker说。

在2025年12月公布的临床试验结果中，服用最高剂量retatrutide的患者在68周内减掉了近30%的体重。礼来公司一位发言人告诉《科学美国人》，该公司预计今年将公布多项关于retatrutide治疗肥胖和2型糖尿病的3期临床试验结果。该发言人表示，根据这些结果，公司将寻求FDA批准。这些发现表明，retatrutide在显著减重方面，可能比Wegovy和Zepbound等当前GLP-1减肥药的有效性高出一倍。

CagriSema：诺和诺德的双药组合

除了靶向多种受体的单一化学物质外，其他公司也在探索将现有药物混合成更强大的配方。2025年12月18日，诺和诺德公司申请FDA批准一种名为CagriSema的双药组合。在名称中，“Sema”代表司美格鲁肽，而“Cagri”指的是卡格列肽（cagrilintide），一种作用于淀粉样蛋白肽（amylin）受体的肽类药物。淀粉样蛋白肽是另一种促进饱腹感并减缓胃排空的激素。Drucker说，与GLP-1受体类似，淀粉样蛋白肽受体也存在于大脑中与食欲相关的区域，刺激它们会发出“不饿”的信号。但是淀粉样蛋白肽受体和GLP-1受体存在于略有不同的脑细胞群中。“激活这两个通路将比仅使用一种药物获得更多的体重减轻，”他说。

俄克拉荷马大学社区医学院内科和肥胖症临床医生Jesse Richards表示，卡格列肽也可能缓解GLP-1药物的一些常见胃肠道副作用，如严重的恶心和呕吐。（Richards为诺和诺德和礼来公司提供有偿讲座。）他解释说，许多GLP-1受体分布在大脑的化学感受器触发区（area postrema），该区域“引起大部分恶心”，而淀粉样蛋白肽受体则存在于一个略有不同的通路，与之相关的恶心感较少。在试验中，服用CagriSema的参与者在68周内减掉了约23%的体重。诺和诺德公司的一位代表告诉《科学美国人》，该公司希望在2026年获得FDA审查。

谁可能从这些更强的GLP-1减肥药中受益？

即将推出的新药也可能有助于那些对现有GLP-1药物反应不佳的人。“人们在基础生物学和食欲调节方面存在差异，一些人由于副作用而无法达到或维持（当前药物的）更高剂量，”魁北克省Lady Davis医学研究所临床流行病学家Areesha Moiz说。对于像Terra Field这样面临平台期的患者，这些多靶点疗法提供了新的希望。

考虑这些选择的患者应与他们的医疗保健提供者讨论体重指数（BMI）、合并症（例如，2型糖尿病、心血管疾病）以及既往治疗反应等因素。Shotlee等工具可以帮助跟踪症状、副作用或用药时间表，从而为个性化护理提供数据驱动的见解。

安全隐患：减重多少才算过多？

新药的耐受性可能更好，但科学家和临床医生对它们强烈的减重效果持谨慎态度——例如，retatrutide可以在不到一年的时间里使体重减轻三分之一。如此极端的体重下降可能很危险。“无论通过何种方式实现，大幅减重都会增加患胆结石的风险，并且人们越来越关注在减掉脂肪的同时也减掉了肌肉，”Moiz说。“使用非常强的药物，有些人可能会减重过多而变得体重不足。对于老年人来说，快速减重也可能导致低血压和头晕。”

当前GLP-1减肥药的常见副作用包括胃肠道问题，CagriSema可能会缓解这些问题，但监测肌肉流失、营养缺乏和心血管变化仍然至关重要。与生活方式干预或苯丁胺等旧药相比，这些注射剂提供了更高的疗效，但需要医疗监督。

市场影响与伦理问题

制药公司有望从这些药物中赚取巨额利润。礼来公司retatrutide试验的最新结果帮助该公司市值达到1万亿美元。这些药物的价格仍然高昂，保险覆盖可能有限或被完全拒绝。Richards预测，在未来五年内，随着这些先进药物进入市场，人们及其医生将能够有效地“选择”他们想要的具体体重——“这是一个可怕的概念。”

对于仍在对Zepbound产生反应的Field来说，药物的进步既改变了她的生活，也挽救了她的生命。如果她再次遇到平台期或食物噪音再次出现，Field说，她会尝试一种新的、更强效的这些药物版本。但她补充说，她试图“保持对肥胖的积极态度”，并希望其他人能够自主决定自己的体型，尤其是在体重污名化仍然是社会和医学界普遍存在的问题的情况下。

关键要点：这对患者和提供者意味着什么

• 疗效持续提升：Retatrutide在68周内实现了近30%的体重减轻；CagriSema为23%；Zepbound约为20%；Wegovy约为14%。
• 机制进步：多激素靶向（GLP-1、GIP、胰高血糖素、淀粉样蛋白肽）增强了饱腹感和代谢，超越了单靶点激动剂。
• 患者指导：最适合平台期反应者或无反应者；咨询医生关于胆结石、肌肉流失等风险。
• 未来展望：Retatrutide（2026年+）和CagriSema（2026年）的FDA批准正在等待中；关注肥胖和糖尿病的试验。

总而言之，CagriSema和retatrutide等更强的GLP-1减肥药代表着一项重大进展，可能使许多人的体重减轻效果翻倍。然而，在疗效和安全性之间取得平衡，需要个体化的方法、持续的研究以及关于可及性和社会影响的伦理考量。