Агонисты GLP-1 и терапии метаболических гормонов нового поколения при ХБП

Клинические исследования инкретиновых терапий при сердечно-почечно-метаболических состояниях

В настоящее время доступные агонисты рецепторов GLP-1 (GLP-1RA) и препараты двойного действия GIP/GLP-1RA получили одобрение FDA по нескольким показаниям. Ниже приведены подтверждающие данные для этих одобрений и соответствующие рекомендации по клинической практике.

Множество клинических исследований с препаратами из классов GLP-1RA и GIP/GLP-1RA сообщили о вторичных исходах, связанных с хронической болезнью почек (ХБП).

Данные из ключевых исследований сердечно-сосудистых исходов

Исследование сердечно-сосудистых исходов LEADER включило 9340 лиц с диабетом 2 типа (Д2Т) с повышенным сердечно-сосудистым риском. В это исследование входил предустановленный вторичный композитный исход по почкам, состоящий из новой стойкой макроальбуминурии, стойкого удвоения уровня креатинина в сыворотке, почечной недостаточности или смерти от заболевания почек. Лечение лираглутидом привело к меньшему числу событий заболевания почек по сравнению с плацебо (268 против 337 событий; отношение рисков 0,78; 95% ДИ 0,67–0,92), независимо от уровней HbA1c. Меньшее исследование с участием 84 пациентов связало лечение лираглутидом с сохранением оценочной скорости клубочковой фильтрации (оСКФ) и снижением альбуминурии.

Исследование LIRA-RENAL включило 279 пациентов с Д2Т и исходной оСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м². Хотя это 26-недельное исследование не продемонстрировало снижения падения оСКФ, его продолжительность, вероятно, была недостаточной для адекватной оценки этого исхода.

Данные о влиянии лираглутида на исходы по почкам у пациентов с Д2Т без исходной ХБП остаются противоречивыми. Анализ исследования GRADE не выявил различий в средних композитных исходах по почкам за пять лет между группами лечения, включая ингибиторы ДПП-4, сульфонилмочевину, GLP-1RA и инсулин гларгин. Напротив, исследование в эмуляции целевого испытания с использованием данных страховых претензий показало, что использование GLP-1RA снижало риск первичных композитных исходов по почкам по сравнению с лечением ингибиторами ДПП-4 у пациентов с Д2Т и умеренным сердечно-сосудистым риском. Эти противоречивые результаты могут отражать вариации исходного риска ХБП.

Снижение альбуминурии при различных терапиях

Исследование ELIXA включило 6068 участников с Д2Т и анамнезом инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии. Исследовательский анализ показал, что ликсенатид снижал прогрессирование альбуминурии градиентно по увеличивающимся категориям соотношения альбумин/креатинин в моче (UACR), хотя преимущества для лиц с нормоальбуминурией и умеренно повышенной альбуминурией стали статистически незначимыми после корректировки на HbA1c.

Исследование сердечно-сосудистых исходов EXSCEL включило 14752 пациента с Д2Т с или без предыдущих сердечно-сосудистых заболеваний. Вторичный анализ не показал значимых эффектов на исходы по заболеваниям почек. Другой пост hoc анализ, сравнивающий эксенатид дважды в день с титруемым инсулином гларгин, не выявил эффекта на оСКФ или альбуминурию у пациентов с Д2Т.

Исследование CVOT REWIND включило 9901 участника с Д2Т, имевших либо предыдущие сердечно-сосудистые события, либо факторы сердечно-сосудистого риска. Около 22% имели исходную оСКФ <60 мл/мин/1,73 м² и 35% — UACR >30 мг/г. После среднего наблюдения 5,4 года значительно меньше участников, получавших дуплаглутид, испытывали события исходов по почкам по сравнению с плацебо.

Дуплаглутид при умеренной и тяжелой ХБП

Исследование AWARD-7 включило 577 участников с Д2Т и умеренной/тяжелой ХБП. После 52 недель среднее падение оСКФ было значительно лучше при обеих дозах дуплаглутида по сравнению с инсулином гларгин. Этот эффект был наиболее выражен у участников с исходным UACR ≥300 мг/г. Гликемический контроль был схожим во всех группах лечения, что указывает на независимость преимуществ для почек от глюкозоснижающего эффекта.

Исследование CVOT Harmony Outcomes с альбиглутидом включило 9463 участника с Д2Т и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Около 18% имели нефропатию на исходе. Нарушение функции почек включалось как предустановленное нежелательное событие, с тенденцией к пользе у получавших альбиглутид по сравнению с плацебо.

Дополнительные данные по GLP-1RA

Исследование AMPLITUDE-O оценивало сердечно-сосудистую безопасность и эффективность длительно действующего GLP-1RA эфпегленатида у 4076 пациентов с Д2Т и либо установленным сердечно-сосудистым заболеванием, либо ХБП. После медианного наблюдения 1,8 года лечение эфпегленатидом привело к меньшему числу композитных событий исходов по почкам по сравнению с плацебо.

Исследование SUSTAIN-6 включило 3297 участников с Д2Т и установленным сердечно-сосудистым заболеванием и/или ХБП. Частоты новой или ухудшающейся нефропатии были ниже в группе семаглутида по сравнению с плацебо, причем этот эффект в основном определялся снижением новой макроальбуминурии.

Исследование SELECT включило 17604 пациента с предшествующим сердечно-сосудистым заболеванием, ИМТ ≥27 кг/м² и без диабета. Лечение семаглутидом снизило риск первичного сердечно-сосудистого исхода на 20% и исхода по нефропатии на 22%, что предполагает распространение нефропротективных эффектов на популяции с ожирением, но без Д2Т.

Исследование SOUL показало, что пероральный семаглутид снижал риск крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 14%. Влияние на вторичные композитные исходы по почкам не было статистически значимым, хотя подгруппа с ХБП имела очень низкий риск исходов по почкам на исходе.

Пост hoc анализ исследований Semaglutide STEP оценил изменения альбуминурии в STEP 2 и оСКФ в STEP 1–3. Хотя различий в оСКФ между семаглутидом и плацебо не сообщалось, альбуминурия значительно снизилась при лечении семаглутидом по сравнению с плацебо.

Данные о нефропротекции тирзепатида

Пост hoc анализы испытаний программы SURPASS фазы III указывают на нефропротекцию при лечении тирзепатидом. Анализ SURPASS-4 показал, что участники, получавшие тирзепатид, имели более низкий риск композитных исходов по почкам по сравнению с инсулином гларгин. Другой анализ сообщил, что тирзепатид замедлял потерю оСКФ по сравнению с инсулином гларгин независимо от изменений веса.

В пост hoc анализе взрослых с ожирением из исследований SURMOUNT-1 и SURMOUNT-2 тирзепатид ассоциировался со снижением альбуминурии, особенно у лиц с исходной альбуминурией.

Крупное исследование FLOW

Хотя вторичные и исследовательские исходы по почкам из крупных испытаний предполагали нефропротекцию со стороны GLP-1RA и двойных GIP/GLP-1RA, публикация исследования FLOW в 2024 году закрепила этот класс препаратов как стандарт ухода за ХБП при Д2Т. FLOW было специализированным исследованием исходов по почкам, включившим 3533 участника с Д2Т и установленной ХБП.

Лечение подкожным семаглутидом 1 мг один раз в неделю снизило относительный риск первичного исхода по почкам на 24% по сравнению с плацебо. Семаглутид также снизил крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события и смертность по любой причине в иерархическом тестировании как подтверждающие вторичные исходы. На основе этих данных семаглутид стал первой инкретиновой терапией, одобренной FDA и EMA для улучшения исходов по почкам, сердцу и смертности у лиц с Д2Т и ХБП.

Мета-анализы и пуловые данные

Пуловый анализ SUSTAIN-6 и LEADER показал, что терапия GLP-1RA снижала альбуминурию с исходного уровня до 2 лет на 24% по сравнению с плацебо. Терапия GLP-1RA дополнительно замедляла падение оСКФ на основе пуловых анализов SUSTAIN-6 и PIONEER-6. Преимущества для прогрессирования ХБП были последовательными во всех подгруппах по HbA1c, артериальному давлению, ИМТ и UACR. Лечение тирзепатидом также ассоциировалось со снижением UACR по сравнению с компараторами в пуловом анализе испытаний SURPASS-1–5.

В мета-анализе исследований сердечно-сосудистых исходов лечение GLP-1RA по сравнению с плацебо снижало риск трехкомпонентного композита крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 14%, смертности по любой причине на 12% и госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 11%. Этот мета-анализ также сообщил о 21% снижении относительного риска композитного исхода по почкам.

Обновленный мета-анализ, включающий данные SELECT и FLOW, сообщил о 18% снижении относительного риска для композитного исхода по почкам без исхода альбуминурии и 16% снижении относительного риска для исхода почечной недостаточности при лечении GLP-1RA по сравнению с плацебо. Другие мета-анализы сообщили о 16–17% снижении риска ухудшения функции почек при GLP-1RA по сравнению с плацебо.

Данные реального мира

Исследования реального мира предоставляют дополнительную информацию об использовании, эффективности и безопасности инкретиновых терапий в рутинной клинической практике. Ретроспективное наблюдательное исследование 2024 года, эмулирующее идеализированное целевое испытание, показало, что начало терапии GLP-1RA ассоциировалось с более низким риском первичного композитного исхода по почкам по сравнению с началом терапии ингибиторами ДПП-4 у лиц с Д2Т и умеренным сердечно-сосудистым риском.

Другой ретроспективный анализ, сравнивающий добавление GLP-1RA против базального инсулина у пациентов с Д2Т и ХБП, уже получающих ингибиторы SGLT2, показал, что добавление GLP-1RA ассоциировалось с большим снижением HbA1c, большим снижением веса и замедлением падения оСКФ. Другое эмулирование клинического испытания показало, что начало терапии GLP-1RA у лиц с Д2Т и ХБП ассоциировалось с более низкими годовыми показателями острой медицинской помощи и смертности по любой причине.

Схемы назначения и приверженность

Помимо подтверждения преимуществ терапии GLP-1RA, данные реального мира дают важные сведения о схемах назначения и использования. Исследование из реестра CURE-CKD показало, что только 6,8% пациентов с Д2Т и ХБП получали GLP-1RA, снижаясь до 6,3% при оценке приверженности ≥90 дней.

Всероссийское реестровое исследование 2024 года из Дании показало, что около 20% пользователей прекратили терапию GLP-1RA в первые 12 месяцев, с приверженностью только у половины. Аналогичные результаты сообщены в других исследованиях реального мира. Возможные причины прекращения включают побочные эффекты, стоимость или недостаточный терапевтический ответ. Приложения для отслеживания здоровья, такие как Shotlee, могут помочь мониторить приверженность лекарствам и паттерны ответа на лечение.

Ограниченные исследования указывают на экономическую выгоду использования семаглутида у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистым заболеванием, а также у тех с Д2Т и установленным сердечно-сосудистым заболеванием или ХБП, хотя требуются более всесторонние анализы экономической эффективности.

Дополнительные клинические преимущества и безопасность

Исследования данных реального мира также выявляют дополнительные клинические преимущества или сигналы безопасности в крупных популяциях. Исследование с использованием данных системы здравоохранения US Veterans Affairs выявило новых пользователей GLP-1RA между октябрем 2017 и декабрем 2023 года. Это исследование систематически отобразило ассоциации использования GLP-1RA против других глюкозоснижающих средств по 175 различным исходам здоровья.

В частности, лечение GLP-1RA снижало риск ХБП и острого повреждения почек по сравнению с обычным уходом другими глюкозоснижающими средствами. Использование GLP-1RA также ассоциировалось со снижением рисков различных состояний, включая другие кардиометаболические, коагуляционные, связанные с употреблением веществ, психотические и нейрокогнитивные расстройства. Несколько популяционных когортных исследований дополнительно сообщили о более низком риске гиперкалиемии при GLP-1RA по сравнению с ингибиторами ДПП-4 у лиц с Д2Т.

Подходы комбинированной терапии

Комбинированная терапия, охватывающая весь спектр рисков по почкам и сердечно-сосудистой системе у лиц с ХБП, представляет область активного интереса. Хотя проспективные испытания не тестировали GLP-1RA в комбинации с другими классами терапии при ХБП, предустановленный анализ исследования FLOW выявил последовательные преимущества семаглутида для улучшения исходов по почкам, крупных сердечно-сосудистых событий и смерти по любой причине независимо от фонового использования ингибиторов SGLT2.

Пост hoc анализ из программы FIDELITY, тестирующей финеренон при ХБП у Д2Т, выявил большее снижение альбуминурии у участников на фоновой терапии GLP-1RA, предполагая дополнительную нефропротекцию при этой комбинации.

Проводимые и будущие исследования

Клинические испытания проводятся для дальнейшей оценки эффективности, безопасности и механизмов нефропротекции GLP-1RA, двойных GIP/GLP-1RA и агонистов следующего поколения двойного и тройного действия на основе инкретинов и метаболических гормонов.

Исследование REMODEL — это 52-недельное механистическое исследование эффекта подкожного семаглутида на показатели оксигенации почек, перфузии, воспаления и фиброза. Это испытание завершилось в ноябре 2024 года, хотя результаты еще не опубликованы.

Исследование TREASURE-CKD — это проводимое 52-недельное исследование эффекта тирзепатида на оксигенацию почек по МРТ в дополнение к измеряемой СКФ, оСКФ и исходам UACR, планируемое к завершению в 2026 году. Эти испытания предоставят критические механистические и клинические данные об инкретиновых терапиях при ХБП.

Проводимое исследование дополнительно оценит, может ли CagriSema, сочетающая кагрилинтид и семаглутид, снижать повреждение почек у лиц с ожирением, ХБП и Д2Т.

Разрабатываемая линия препаратов

Множество других инкретиновых и метаболических гормональных терапий находятся в стадии разработки для сердечно-почечно-метаболических состояний. Орфорглипрон — это пероральный маломолекулярный GLP-1 с эффективностью снижения веса у взрослых с ожирением и глюкозоснижающей эффективностью в начальных испытаниях фазы III при Д2Т. Специализированное исследование сердечно-сосудистых исходов с орфорглипроном проводится.

Другой исследуемый агент, амикретин, — это новый уни молекулярный агонист рецепторов GLP-1 и амилина, показывающий перспективы в ранних клинических исследованиях для снижения веса и гликемического контроля. Предстоящие клинические испытания протестируют эффективность и безопасность амикретина при ожирении-ассоциированной ХБП с компаньонским испытанием для сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса при ожирении с или без Д2Т.

Исследование TRIUMPH-Outcomes тестирует эффект тройного агониста GLP-1-GIP-глюкагона ретатрутида на двойные первичные сердечно-сосудистые и почечные исходы у участников с ожирением, Д2Т и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или ХБП.

Ранние данные также поддерживают преимущества для почек ко-агонизма рецепторов GLP-1 и глюкагона. Испытание фазы IIb с однократным ежедневным ко-агонистом рецепторов GLP-1/глюкагона котадутидом у пациентов с Д2Т и ХБП выявило дозозависимое снижение UACR по сравнению с плацебо. Хотя разработка котадутида остановлена, другой ко-агонист рецепторов GLP-1/глюкагона однократного недельного введения AZD9550 сейчас изучается у лиц с Д2Т и избыточным весом или ожирением.