Agonistas GLP-1 e Terapias Hormonais Metabólicas de Nova Geração para DRC

Investigações Clínicas de Terapias Incretinas em Condições Cardiovasculares-Renais-Metabólicas

Os agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1RAs) e produtos duplos GIP/GLP-1RA atualmente disponíveis receberam aprovação da FDA para várias indicações. As evidências de suporte para essas aprovações e diretrizes relevantes de prática clínica estão delineadas abaixo.

Múltiplos ensaios clínicos com agentes das classes GLP-1RA e GIP-GLP-1RA relataram desfechos secundários relacionados à doença renal crônica (DRC).

Evidências de Ensaios de Desfechos Cardiovasculares Principais

O ensaio de desfechos cardiovasculares LEADER incluiu 9.340 indivíduos com diabetes tipo 2 (T2D) em risco cardiovascular elevado. Este estudo incluiu um desfecho renal composto secundário pré-especificado, consistindo de macroalbuminúria persistente de novo, duplicação persistente da creatinina sérica, insuficiência renal ou morte por doença renal. O tratamento com liraglutida resultou em menos eventos de doença renal em comparação ao placebo (268 versus 337 eventos; razão de risco 0,78; IC 95% 0,67-0,92), independentemente dos níveis de HbA1c. Uma investigação menor envolvendo 84 pacientes associou o tratamento com liraglutida à preservação da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e redução da albuminúria.

O ensaio LIRA-RENAL recrutou 279 pacientes com T2D e eGFR basal de 30-59 ml/min/1,73 m². Embora este estudo de 26 semanas não tenha demonstrado redução no declínio da eGFR, sua duração provavelmente foi insuficiente para avaliar adequadamente esse desfecho.

As evidências sobre o efeito da liraglutida nos desfechos renais em pacientes com T2D sem DRC basal permanecem inconsistentes. Uma análise do ensaio GRADE relatou nenhuma diferença nos desfechos renais compostos médios ao longo de cinco anos entre grupos de tratamento incluindo inibidores de DPP-4, sulfonilureias, GLP-1RAs e insulina glargina. Por outro lado, um estudo de emulação de ensaio alvo usando dados de seguros de saúde encontrou que o uso de GLP-1RA reduziu o risco de desfechos renais compostos primários em comparação ao tratamento com inibidores de DPP-4 em pacientes com T2D e risco cardiovascular moderado. Essas descobertas conflitantes podem refletir variações no risco basal de DRC.

Redução de Albuminúria em Diferentes Terapias

O ensaio ELIXA incluiu 6.068 participantes com T2D e histórico de infarto do miocárdio ou angina instável. Uma análise exploratória encontrou que a lixisenatida reduziu a progressão da albuminúria de forma graduada em categorias crescentes de razão albumina-creatinina urinária (UACR), embora os benefícios para aqueles com normoalbuminúria e albuminúria moderadamente aumentada tenham se tornado não significativos após ajuste para HbA1c.

O ensaio de desfechos cardiovasculares EXSCEL incluiu 14.752 pacientes com T2D, com ou sem doença cardiovascular prévia. Uma análise secundária não mostrou efeitos significativos nos desfechos de doença renal. Outra análise post hoc comparando exenatida duas vezes ao dia versus insulina glargina titulada não encontrou efeito na eGFR ou albuminúria em pacientes com T2D.

O CVOT REWIND incluiu 9.901 participantes com T2D que tinham eventos cardiovasculares prévios ou fatores de risco cardiovascular. Aproximadamente 22% tinham eGFR basal <60 ml/min/1,73 m² e 35% tinham UACR >30 mg/g. Após acompanhamento médio de 5,4 anos, significativamente menos participantes tratados com dulaglutida experimentaram eventos de desfechos renais em comparação ao placebo.

Dulaglutida em DRC Moderada a Grave

O ensaio AWARD-7 incluiu 577 participantes com T2D e DRC moderada a grave. Após 52 semanas, o declínio médio da eGFR foi significativamente melhorado com ambas as doses de dulaglutida em comparação à insulina glargina. Esse benefício foi mais pronunciado em participantes com UACR basal ≥300 mg/g. O controle glicêmico foi semelhante em todos os grupos de tratamento, indicando que os benefícios renais foram independentes dos efeitos redutores de glicose.

O CVOT Harmony Outcomes com albiglutida incluiu 9.463 participantes com T2D e doença cardiovascular estabelecida. Aproximadamente 18% tinham nefropatia no basal. O comprometimento renal foi incluído como evento adverso pré-especificado, com uma tendência para benefício observada nos que receberam albiglutida versus placebo.

Evidências Adicionais de GLP-1RA

O ensaio AMPLITUDE-O avaliou a segurança e eficácia cardiovascular do GLP-1RA de ação prolongada efpeglenatida em 4.076 pacientes com T2D e doença cardiovascular estabelecida ou DRC. Após acompanhamento mediano de 1,8 anos, o tratamento com efpeglenatida resultou em menos eventos de desfechos renais compostos do que o placebo.

O ensaio SUSTAIN-6 incluiu 3.297 participantes com T2D e doença cardiovascular estabelecida e/ou DRC. As taxas de nefropatia nova ou piorada foram menores no grupo semaglutida versus placebo, com esse efeito impulsionado principalmente pela redução na macroalbuminúria de novo.

O ensaio SELECT incluiu 17.604 pacientes com doença cardiovascular preexistente, IMC ≥27 kg/m² e sem diabetes. O tratamento com semaglutida reduziu o risco do desfecho cardiovascular primário em 20% e do desfecho de nefropatia em 22%, sugerindo que os efeitos protetores renais se estendem a populações com obesidade, mas sem T2D.

O estudo SOUL mostrou que a semaglutida oral reduziu o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em 14%. O impacto nos desfechos renais compostos secundários não foi estatisticamente significativo, embora o subgrupo de DRC tivesse risco muito baixo de desfechos renais no basal.

Uma análise post hoc dos ensaios Semaglutide STEP avaliou mudanças na albuminúria no STEP 2 e eGFR nos STEP 1-3. Embora nenhuma diferença na eGFR tenha sido relatada entre semaglutida e placebo, a albuminúria diminuiu significativamente com o tratamento com semaglutida em comparação ao placebo.

Evidências de Proteção Renal com Tirzepatida

Análises post hoc do programa de ensaios clínicos de fase III SURPASS indicam proteção renal com o tratamento com tirzepatida. Uma análise do SURPASS-4 encontrou que participantes tratados com tirzepatida tiveram menor risco de desfechos renais compostos em comparação à insulina glargina. Outra análise relatou que a tirzepatida desacelerou a perda de eGFR em relação à insulina glargina, independentemente das mudanças de peso.

Em uma análise post hoc de adultos com obesidade dos ensaios SURMOUNT-1 e SURMOUNT-2, a tirzepatida foi associada à redução da albuminúria, particularmente entre indivíduos com albuminúria basal.

O Ensaio Landmark FLOW

Embora desfechos renais secundários e exploratórios de grandes ensaios sugerissem proteção renal por GLP-1RAs e duplos GIP-GLP-1RAs, a publicação do ensaio FLOW em 2024 consolidou essa classe de fármacos como padrão de cuidado para DRC em T2D. O FLOW foi um ensaio dedicado a desfechos renais que incluiu 3.533 participantes com T2D e DRC estabelecida.

O tratamento com semaglutida subcutânea 1 mg uma vez por semana reduziu o risco relativo do desfecho renal primário em 24% versus placebo. A semaglutida também reduziu eventos cardiovasculares adversos maiores e mortalidade por todas as causas em testes hierárquicos como desfechos secundários confirmatórios. Com base nessas descobertas, a semaglutida se tornou a primeira terapia incretina aprovada pela FDA e EMA para melhorar desfechos renais, cardíacos e de mortalidade em pessoas com T2D e DRC.

META-Análises e Dados Agrupados

Uma análise agrupada dos SUSTAIN-6 e LEADER encontrou que a terapia com GLP-1RA reduziu a albuminúria do basal para 2 anos em 24% versus placebo. A terapia com GLP-1RA também desacelerou o declínio da eGFR com base em análises agrupadas dos SUSTAIN-6 e PIONEER-6. Os benefícios para a progressão de DRC foram consistentes em todos os subgrupos de HbA1c, pressão arterial, IMC e UACR. O tratamento com tirzepatida também foi associado à redução de UACR versus comparadores em análise agrupada dos ensaios SURPASS-1-5.

Em uma meta-análise de ensaios de desfechos cardiovasculares, o tratamento com GLP-1RA em comparação ao placebo reduziu o risco do composto de três pontos de eventos cardiovasculares adversos maiores em 14%, mortalidade por todas as causas em 12% e admissão hospitalar por insuficiência cardíaca em 11%. Essa meta-análise também relatou 21% de menor risco relativo de desfecho renal composto.

Uma meta-análise atualizada incluindo dados do SELECT e FLOW relatou redução de risco relativo de 18% para desfecho renal composto sem desfecho de albuminúria e 16% de redução de risco relativo para desfecho de insuficiência renal com tratamento com GLP-1RA versus placebo. Outras meta-análises relataram redução de risco de 16-17% para piora da função renal com GLP-1RAs em comparação ao placebo.

Evidências do Mundo Real

Estudos do mundo real fornecem informações complementares sobre adesão, efetividade e segurança das terapias incretinas na prática clínica rotineira. Um estudo observacional retrospectivo de 2024 emulando um ensaio alvo idealizado encontrou que a iniciação de GLP-1RA foi associada a menor risco de desfecho renal composto primário em comparação à iniciação de inibidor de DPP-4 em pessoas com T2D e risco cardiovascular moderado.

Outra análise retrospectiva comparando a adição de GLP-1RA versus insulina basal em pacientes com T2D e DRC já tratados com inibidores de SGLT2 encontrou que a adição de GLP-1RA foi associada a maior redução de HbA1c, maior perda de peso e declínio atenuado de eGFR. Outra emulação de ensaio clínico encontrou que a iniciação de GLP-1RA em pessoas com T2D e DRC foi associada a menores taxas anuais de utilização de cuidados de saúde agudos e mortalidade por todas as causas.

Padrões de Prescrição e Adesão

Além de validar os benefícios da terapia com GLP-1RA, as evidências do mundo real fornecem insights importantes sobre padrões de prescrição e utilização. Um estudo do Registro CURE-CKD encontrou que apenas 6,8% dos pacientes com T2D e DRC foram prescritos GLP-1RAs, caindo para 6,3% ao avaliar persistência por ≥90 dias.

Um estudo de registro nacional de 2024 da Dinamarca encontrou que aproximadamente 20% dos usuários descontinuaram terapias GLP-1RA nos primeiros 12 meses, com apenas metade aderente à terapia. Descobertas semelhantes foram relatadas em outros estudos do mundo real. Possíveis razões para descontinuação incluem efeitos colaterais, custo ou resposta terapêutica inadequada. Apps de rastreamento de saúde como Shotlee podem ajudar a monitorar adesão à medicação e padrões de resposta ao tratamento.

Estudos limitados apontam para benefício econômico do uso de semaglutida em pacientes com obesidade e doença cardiovascular, e naqueles com T2D e doença cardiovascular estabelecida ou DRC, embora análises mais abrangentes de custo-efetividade sejam necessárias.

Benefícios Clínicos Adicionais e Segurança

Estudos de dados do mundo real também identificam benefícios clínicos adicionais ou sinais de segurança em grandes populações. Um estudo usando dados do sistema de saúde dos Veteranos dos EUA identificou usuários incidentes de GLP-1RA entre outubro de 2017 e dezembro de 2023. Este estudo mapeou sistematicamente associações do uso de GLP-1RA versus outros agentes redutores de glicose em 175 desfechos de saúde diferentes.

Notavelmente, o tratamento com GLP-1RA diminuiu o risco de DRC e lesão renal aguda em relação aos cuidados usuais com outros agentes redutores de glicose. O uso de GLP-1RA também foi associado a riscos reduzidos de várias condições, incluindo outras cardiometabólicas, coagulação, uso de substâncias e distúrbios psicóticos e neurocognitivos. Vários estudos de coorte baseados em população relataram adicionalmente menor risco de hipercalemia com GLP-1RAs em comparação a inibidores de DPP-4 em pessoas com T2D.

Abordagens de Terapia Combinada

A terapia combinada abordando a totalidade dos riscos renais e cardiovasculares em pessoas com DRC representa uma área de interesse ativo. Embora nenhum ensaio prospectivo tenha testado GLP-1RAs em combinação com outras classes terapêuticas em DRC, uma análise pré-especificada do ensaio FLOW encontrou benefícios da semaglutida para melhorar desfechos renais, eventos cardiovasculares maiores e morte por todas as causas consistentes independentemente do uso de inibidor de SGLT2 de fundo.

Uma análise post hoc do programa FIDELITY testando finerenona para DRC em T2D encontrou maior redução de albuminúria entre participantes em terapia basal com GLP-1RA, sugerindo proteção renal adicional com essa combinação terapêutica.

Pesquisas em Andamento e Futuras

Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar ainda mais a eficácia, segurança e mecanismos de proteção renal de GLP-1RAs, duplos GIP-GLP-1RAs e agonistas duplos e triplos de próxima geração consistindo de incretinas e terapias hormonais metabólicas.

O ensaio REMODEL é um estudo mecanicista de 52 semanas examinando o efeito da semaglutida subcutânea em medidas de oxigenação renal, perfusão, inflamação e fibrose. Este ensaio foi concluído em novembro de 2024, embora os resultados ainda não tenham sido relatados.

O ensaio TREASURE-CKD é uma investigação em andamento de 52 semanas examinando o efeito da tirzepatida na oxigenação renal por RM, além de desfechos de GFR medida, eGFR e UACR, estimado para ser concluído em 2026. Esses ensaios fornecerão insights mecanicistas e clínicos críticos sobre terapias incretinas em DRC.

Pesquisas em andamento avaliarão adicionalmente se CagriSema, combinando cagrilintida e semaglutida, pode reduzir danos renais em pessoas com obesidade, DRC e T2D.

Linha de Desenvolvimento

Múltiplas outras terapias incretinas e hormonais metabólicas estão na linha de desenvolvimento para condições cardiovasculares-renais-metabólicas. Orforglipron é um GLP-1 de molécula pequena oral com eficácia de perda de peso em adultos com obesidade e eficácia redutora de glicose em ensaios iniciais de fase III para T2D. Um ensaio dedicado de desfechos cardiovasculares está em andamento com orforglipron.

Outro agente investigacional, amycretin, é um agonista unimolecular novel de receptores GLP-1 e amilina mostrando promessa em estudos clínicos iniciais para perda de peso e controle glicêmico. Ensaios clínicos futuros testarão a eficácia e segurança da amycretin em DRC relacionada à obesidade com um ensaio companheiro para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada em obesidade com ou sem T2D.

O ensaio TRIUMPH-Outcomes está testando o efeito do agonista triplo GLP-1-GIP-glucagon retatrutida em desfechos cardiovasculares e renais primários duplos em participantes com obesidade, T2D e doença cardiovascular aterosclerótica ou DRC.

Evidências iniciais também apoiam benefícios renais da co-agonismo de receptores GLP-1-glucagon. Um ensaio de fase IIb com o co-agonista de receptores GLP-1-glucagon de dose única diária cotadutida em pacientes com T2D e DRC encontrou redução dependente da dose de UACR em comparação ao placebo. Embora o desenvolvimento de cotadutida tenha sido interrompido, outro co-agonista de receptores GLP-1-glucagon de dose única semanal AZD9550 está sendo estudado atualmente em pessoas com T2D e sobrepeso ou obesidade.