斯坦福“天然版Ozempic”：BRP肽可减重且无副作用

斯坦福医学院的科学家们发现了一种天然存在的分子BRP，它模仿了司美格鲁肽（Ozempic的活性成分）的部分减重效果。在动物研究中，BRP能够抑制食欲和减轻体重，同时避免了恶心、便秘和肌肉损失等常见副作用。这一突破性发现凸显了一种潜在的“天然Ozempic”替代疗法，其重点在于大脑特异性通路。

肥胖挑战与靶向疗法的需求

肥胖影响着全球数百万人，是糖尿病、心脏病和代谢紊乱等风险的驱动因素。像Ozempic（司美格鲁肽）这样的GLP-1受体激动剂通过抑制食欲和促进体重减轻，已经改变了治疗格局。然而，它们广泛的作用机制——源于大脑、肠道、胰腺和其他组织中的受体——通常会导致胃肠道问题和其他副作用。

源自前体激素BRINP2的BRP（BRINP2相关肽）应运而生。与司美格鲁肽（它在抑制食欲的同时减缓消化和降低血糖）不同，BRP主要作用于下丘脑，即调节饥饿和新陈代谢的大脑区域。斯坦福大学病理学助理教授、该研究的资深作者Katrin Svensson博士解释说：“司美格鲁肽靶向的受体存在于大脑中，但也存在于肠道、胰腺和其他组织中。这就是为什么Ozempic具有广泛的作用，包括减缓食物通过消化道的运动和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎特异性地作用于控制食欲和新陈代谢的下丘脑。”

人工智能如何驱动BRP的发现

BRP的发现依赖于尖端的人工智能技术。传统的实验室方法难以从前体激素（被切割成更小、类似激素片段的前体分子）中识别出具有生物活性的肽。前体激素可以以无数种方式被切割，使得在蛋白质分解产生的非活性碎片中很难精确定位稀有的信号肽。

研究人员将重点放在了与肥胖相关的、在精确位点切割蛋白质的前体转化酶1/3上。一个著名的产物是胰高血糖素样肽-1（GLP-1），司美格鲁肽模仿它来调节食欲和血糖。

为了加速发现过程，研究团队创建了Peptide Predictor（肽预测器），这是一个AI算法，用于扫描所有20,000个蛋白质编码基因，寻找前体激素的切割位点。它优先考虑具有多个切割点的分泌蛋白，最终筛选出373个前体激素候选物，并预测出2,683个肽段。“该算法对我们的发现起到了绝对关键的作用，”Svensson指出。

从这些候选物中，合成了100种肽（包括GLP-1）并在实验室培养的脑细胞上进行了测试。如预期那样，GLP-1增强了神经元活性，但BRP——一种仅由12个氨基酸组成的微小肽——却显示出强十倍的反应。

人工智能驱动的筛选过程中的关键步骤

• 基因扫描： 分析了20,000个蛋白质编码基因的切割模式。
• 过滤： 重点关注分泌蛋白，缩小到373个前体激素。
• 预测： 生成了2,683个肽段候选物。
• 测试： 选择了100个进行神经元活性测定，确定了BRP的卓越效果。

BRP的作用机制：精确的大脑靶向方法

BRP通过一个与GLP-1/司美格鲁肽相关但又独立于其的通路激活特定的神经元群。这种特异性有望带来更少的脱靶效应。目前的研究旨在绘制BRP的确切受体图谱并延长其半衰期，以实现实际的给药方案。

这项发表在《Nature》杂志上的研究由资深研究科学家Laetitia Coassolo博士领导。Svensson博士已与他人共同创立了Merrifield Therapeutics公司，以推进人体临床试验。

动物研究：显著减重且无副作用

BRP在严格的动物模型中表现出色。在瘦小鼠和微型猪（比啮齿动物更能模拟人体新陈代谢）中，餐前单次注射可在不到一小时内将食物摄入量减少高达50%。

在肥胖小鼠中，连续14天的每日注射平均导致体重减轻了3克（主要是脂肪），而对照组体重增加了3克。接受治疗的小鼠的葡萄糖和胰岛素耐受性也有所改善。

至关重要的是，在运动、饮水、焦虑样行为或消化方面未观察到任何变化。分析证实了BRP独特的脑部和代谢通路，这与GLP-1药物不同。

BRP与司美格鲁肽：并排比较