GLP-1R通过肾脏VSMC调节血压，新研究发现
一项发表在《Nature Reviews Nephrology》上的研究发现，肾脏血管平滑肌细胞（VSMCs）中的GLP-1受体（GLP-1R）在司美格鲁肽的降压作用中起着关键作用。研究表明，这种作用独立于体重减轻，并通过血管舒张、利尿、利尿钠和GFR增强等机制实现。
在Nature Reviews Nephrology上的一项突破性研究中，研究人员证明了GLP-1受体（GLP-1R）通过肾脏中的血管平滑肌细胞（VSMCs）调节血压。Drucker解释说，肾动脉和传入小动脉内皮细胞和VSMCs中GLP-1R的表达提示了其在血压控制中的作用。这一发现揭示了一种与体重减轻无关的机制，通过该机制，如司美格鲁肽（semaglutide）等GLP-1受体激动剂能够影响心血管健康，尤其是在高血压患者中。
理解GLP-1R及其在代谢健康中的作用
GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs），如司美格鲁肽（商品名Ozempic或Wegovy），广泛用于2型糖尿病的管理和减肥。除了血糖控制，越来越多的证据表明这些肽类具有心血管益处，包括降低血压。本研究深入探讨了肾脏机制，重点关注特定肾脏细胞类型中的GLP-1R信号传导如何调节血压——这对患有代谢综合征的患者至关重要，因为高血压常与肥胖和糖尿病并存。
肾脏通过肾小球滤过率（GFR）、利尿钠（钠排泄）和血管张力等机制在长期血压调节中起着关键作用。肾脏功能失调会导致高血压，影响全球超过12亿成年人。GLP-1RAs可能直接靶向这些通路，为代谢健康的肽类疗法提供了见解。
研究设计：靶向特定肾脏细胞中的GLP-1R
内皮细胞敲除（EC KOs）
在小鼠模型中，使用Tie2启动子控制的条件性Glp1r基因删除（内皮细胞敲除，EC KO）有效降低了内皮细胞中的GLP-1R表达，但并未影响肾脏中整体的表达水平。然而，在正常血压和高血压条件下，全身性司美格鲁肽治疗在EC KO小鼠及其各自对照组中均显示出相似的降压效果。这表明内皮细胞的GLP-1R对于司美格鲁肽的降压作用并非必需。
血管平滑肌细胞敲除（VSMC KOs）
使用诱导型Myh11-Cre重组酶实现了VSMC特异性的Glp1r基因删除（VSMC KO），肾脏和肾动脉中的Glp1r表达降低了95%。在VSMC KO和对照小鼠中，司美格鲁肽对体重和血糖的反应相似，但与EC KO不同的是，在正常血压条件下，该药物仅在VSMC GLP-1R表达完整的 the mice 中降低了血压。
此外，在不同的高血压模型中，尽管VSMC KO和对照组的血压升高至相似水平，但司美格鲁肽仅在对照组动物中降低了血压。在缺乏VSMC GLP-1R表达的情况下未能降低血压，可能部分归因于血流动力学差异。与对照组相比，司美格鲁肽在患有高血压的VSMC KO小鼠中仅引起轻度利尿，而无利尿钠作用，且GFR无增加；急性司美格鲁肽治疗也增加了肾小球滤过率，但仅在对照组动物中。
离体实验中，司美格鲁肽可以直接诱导先前暴露于去氧肾上腺素处理的小鼠肠系膜动脉的血管舒张，这突显了由VSMC GLP-1R介导的直接血管效应。
GLP-1R介导的血压控制机制
Drucker总结道：“VSMC GLP-1R对于司美格鲁肽在小鼠中降低血压的急性及慢性、与体重减轻无关的作用至关重要。”该研究揭示，VSMCs中的GLP-1R促进血管舒张、增强利尿和利尿钠作用，并提高GFR——这些关键的血流动力学变化能够对抗高血压。
为您的治疗精准把关
加入数千使用Shotlee来精确追踪GLP-1药品进度及其副作用的人吧。
📱 免费使用 Shotlee
加入数千使用Shotlee来精确追踪GLP-1药品进度及其副作用的人吧。
- 血管舒张：直接舒张预收缩的动脉，可能通过VSMCs中的cAMP信号传导实现。
- 肾脏血流动力学：改善肾脏的GFR和钠处理能力，从而降低血浆容量和血管阻力。
- 与体重减轻无关：在发生显著体重减轻之前，血压效应即可急性显现。
这些机制与临床观察一致，即在人体试验中，GLP-1RAs可将收缩压降低2-5 mmHg，但VSMC特异性作用需要转化为对患者的临床应用。
对高血压和代谢紊乱患者的影响
对于患有2型糖尿病、肥胖或高血压的个体而言，这项研究表明GLP-1RAs如司美格鲁肽可能提供针对肾脏的血压益处。患者应与医生讨论，尤其是在患有代谢问题同时伴有未受控制的高血压的情况下。Shotlee等监测工具可以帮助跟踪治疗期间的血压波动、症状或药物反应。
谁可能受益？难治性高血压或慢性肾病（CKD）1-3期的患者，这些患者的肾脏VSMC功能可能受到影响。然而，由于这是基于小鼠模型的研究，需要人体试验来证实VSMC GLP-1R的作用。
与其他疗法的比较
与主要靶向肾素-血管紧张素系统的ACE抑制剂或ARB不同，GLP-1RAs提供多方面的好处：血糖控制、体重减轻，以及现在可能通过VSMC介导的血管舒张。与SGLT2抑制剂（例如恩格列净）相比，后者也促进利尿钠，司美格鲁肽的作用似乎更依赖于完整的肾脏GLP-1R信号传导。
安全注意事项和副作用
司美格鲁肽通常耐受性良好，常见副作用包括恶心、腹泻和轻度低血压。在本研究中，KO组在体重或血糖方面未观察到差异，这表明血压效应与代谢作用是可分离的。罕见风险包括胃肠道副作用引起的脱水，这可能加剧低血压——应监测电解质和肾功能，尤其是在高血压患者中。
禁忌症包括有髓样甲状腺癌或多发性内分泌腺瘤病2型个人史或家族史。在开始GLP-1RA治疗前，务必咨询医疗保健提供者。
关键要点：这对代谢健康意味着什么
- 肾脏VSMCs中的GLP-1R对于司美格鲁肽在小鼠中降低血压的作用至关重要。
- 内皮细胞的GLP-1R并非必需，明确了VSMCs是主要介导者。
- 机制包括血管舒张、利尿、利尿钠和GFR增强。
- 肽类疗法有可能独立于体重减轻来解决高血压问题。
结论
这项发表在Nature Reviews Nephrology上的研究阐明了一个新的通路，其中VSMC GLP-1R驱动司美格鲁肽的降压作用，为整合代谢和心血管护理带来了希望。患者和临床医生在管理高血压时应考虑GLP-1RAs，并辅以个性化监测。未来的研究将阐明其在人体中的相关性，可能扩展肽类疗法的应用范围。
?常见问题
肾脏VSMCs中的GLP-1R如何调节血压？
如小鼠研究所示，血管平滑肌细胞中的GLP-1R通过促进血管舒张、利尿、利尿钠和增加肾小球滤过率来降低血压，且这种作用独立于体重减轻。
司美格鲁肽在没有内皮细胞GLP-1R的情况下是否能降低血压？
是的，与VSMC敲除不同，内皮细胞敲除并未损害司美格鲁肽在正常血压或高血压小鼠中的降压效果。
在VSMC GLP-1R敲除的情况下，司美格鲁肽的效果如何？
在VSMC敲除小鼠中，司美格鲁肽未能降低高血压模型的血压，未显示利尿钠作用，仅有轻度利尿作用，且GFR无增加，尽管体重和血糖反应得以保留。
司美格鲁肽的降压作用是否与体重减轻无关？
是的，急性和慢性降压作用在体重未发生显著变化的情况下出现，离体血管舒张也直接证明了VSMC GLP-1R介导的作用。
谁应该考虑使用司美格鲁肽来管理血压？
患有2型糖尿病、肥胖或高血压的患者；应咨询医生以评估肾功能并监测胃肠道问题或低血压等副作用。
原文出处信息
原文由以下机构发表： Nature.阅读原文 →
继续探索
相同主题: GLP-1 受体激动剂
司美格鲁肽获批用于 MASH 肝病治疗
英国药品和医疗产品监管局（MHRA）已授予司美格鲁肽有条件批准，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的成年人的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。
7 分钟阅读
德瑞迪氏通用版 Ozempic 供应因 API 问题延迟
德瑞迪氏实验室因活性药物成分质量问题暂停通用司美格鲁肽的商业生产。患者需要了解此次延迟的具体原因及其对 GLP-1 疗法获取的影响。本文提供了关于供应链状况、质量控制措施及应对策略的详细信息。
8 分钟阅读
Ozempic 减肥：您的身体为何需要多一个关键步骤
Ozempic 是一种广为人知的药物，但专家警告它并非万能药。Shilpa Verma 医生讨论了可持续减肥所需的关键生活方式组成部分。
6 分钟阅读更多 肽类疗法
利拉鲁肽：这种注射剂能帮助减肥和延长寿命吗？
利拉鲁肽是一种正在研究中的新型减肥注射剂，它靶向三种激素受体，旨在解决肥胖和糖尿病问题。临床试验显示其能带来显著的体重减轻，专家们也认为它可能有助于实现长寿目标。了解这种三重作用疗法如何在代谢健康领域脱颖而出。
4 分钟阅读
奥赛特和减肥药引发的隐形浪费危机
奥赛特等减肥药的生产正引发一场环境危机，每年产生数百万磅的危险溶剂废物。墨尔本大学的研究人员开发了一种创新的水基肽合成方法，有望解决这一问题，同时满足日益增长的GLP-1药物需求。
4 分钟阅读
GLP-1 微剂量使用者追求长寿：调查见解
一项新的 Evidation 调查显示，七分之一的 GLP-1 用户选择微剂量，以降低成本并寻求长寿益处。虽然一些医生看到了潜在的代谢改善，但专家们对未经证实的说法和潜在风险表示担忧。了解 GLP-1 药物的作用机制、微剂量的科学依据以及安全用药的重要性。
5 分钟阅读