GLP-1 与 SGLT2 联合疗法在 2 型糖尿病研究中可降低 29% 的死亡率

在 GLP-1 和 SGLT2 联合疗法治疗 2 型糖尿病 (T2D) 方面取得重大进展，一项来自德国大型健康数据库的最新研究表明，与单独使用 SGLT2 抑制剂相比，联合使用 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 和 SGLT2 抑制剂可显著降低全因死亡率和部分心血管结局。联合治疗与死亡风险降低 29% 相关，为真实世界实践提供了潜在的临床优势。

研究概览：来自德国的真实世界数据

这项在线发表于 Diabetes, Obesity and Metabolism 的研究，分析了 2013 年至 2023 年间开始使用 SGLT2 抑制剂的 220,043 名个体的数据，随访至 2024 年。其中，2,660 名在基线时使用 GLP-1RA，其余 217,383 名中有 22,781 名后来接受了 GLP-1RA。在进行倾向性评分匹配后，研究人员比较了 21,664 名联合用药者（SGLT2i + GLP-1RA）与同等数量的仅使用 SGLT2i 者，中位随访时间为 1.3 年。主要结局为全因死亡率。

来自德国杜塞尔多夫德国糖尿病中心生物统计学与流行病学研究所的 Gregor A. Maier, MSc 及其同事指出：“这些发现表明，在常规实践中，持续同时使用这两种药物类别可能提供有意义的临床优势，尽管特定次要结局的发现需要进一步调查。”

主要发现：死亡率和心血管获益

联合疗法显示出明显的优势：

• 全因死亡率：降低 29%（风险比 [HR]，0.71 [95% 置信区间 CI，0.63-0.80]；发病率 [IR]，13.4 vs 18.6 /1000 人年 [py]）。
• 心血管复合结局：风险降低（HR，0.81 [95% CI，0.74-0.88]；IR，24.4 vs 29.9 /1000 py）。
• 心力衰竭：风险降低（HR，0.78 [95% CI，0.68-0.89]；IR，10.0 vs 12.2 /1000 py）。

次要结局显示出有利于联合疗法的趋势，包括心肌梗死（HR，0.95；IR，6.2 vs 6.5 /1000 py）和中风（HR，0.86；IR，6.1 vs 6.9 /1000 py），但未达到统计学显著性。肾病略有升高（HR，1.23；IR，1.0 vs 0.8 /1000 py），但肾衰竭风险降低（HR，0.9；IR，3.2 vs 3.4 /1000 py）；两者均未达到显著性。在亚组和敏感性分析中，效果保持一致。

研究人员强调了与英国数据显示的一致性，该数据显示死亡风险降低 27%（HR，0.73；95% CI，0.52-1.01），主要是在血糖控制不佳的糖尿病患者中（HbA1c > 8%）。值得注意的是，在这组血糖控制较好的德国队列中也出现了类似的益处，表明其适用范围更广。

最常见的药物组合

处方最多的组合包括：

• 度拉糖肽联合恩格列净 (25%)
• 度拉糖肽联合达格列净 (24%)
• 司美格鲁肽联合达格列净 (18%)
• 司美格鲁肽联合恩格列净 (14%)

GLP-1RA 和 SGLT2 抑制剂如何协同作用

司美格鲁肽 (Ozempic, Wegovy) 和度拉糖肽 (Trulicity) 等 GLP-1 受体激动剂模拟肠促胰岛素激素的作用，可增强胰岛素分泌，减缓胃排空，并促进饱腹感，从而帮助控制血糖和减轻体重。恩格列净 (Jardiance) 和达格列净 (Farxiga) 等 SGLT2 抑制剂可阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血糖，减轻血压，并保护心肾。

从生物学角度看，这两类药物提供互补的心脏保护作用：GLP-1RA 可减轻炎症并改善内皮功能，而 SGLT2i 可提供血流动力学益处和利尿作用。它们在 GLP-1 SGLT2 联合治疗 T2D 中的协同作用，可能驱动了观察到的结局，其作用超越了单纯的血糖效应。

专家评论：协同作用与注意事项

“从生物学角度看，GLP-1RA 和 SGLT2 抑制剂通过不同的机制提供心脏保护，因此它们的协同作用是合理的。”

— Richeek Pradhan, MD, PhD，澳大利亚莫纳什大学用药与安全中心助理教授。

Pradhan 在接受 Medscape Medical News 采访时补充道：“这篇论文增加了证据，表明这些药物的联合使用可能在单独使用 SGLT2 抑制剂的基础上提供额外益处，尽管我们必须注意当前文献的观察性性质，以及缺乏关于此类联合用药潜在危害的证据。”

他强调了可及性障碍：在某些体系中，GLP-1RA 仅限于治疗失败的患者，高昂的成本也可能限制联合用药。治疗必须个体化，因为心血管高风险的虚弱患者可能会面临 GLP-1RA 引起的胃肠道问题或 SGLT2i 引起的脱水等复合副作用。未来的研究应检查这些风险。

潜在益处与危害的权衡

尽管是观察性研究，这项研究建立在 EMPA-REG OUTCOME 和 LEADER 等随机试验的基础上，这些试验确立了各自的益处。联合用药可能在患有心血管疾病 (CVD) 的 T2D 患者中改善结局，而 CVD 是导致死亡的主要原因。然而，GLP-1RA 的常见副作用包括恶心和呕吐；SGLT2i 的风险包括生殖器感染和酮症酸中毒。监测至关重要，尤其是在老年或虚弱的患者中。

对于患者而言，如果您患有 T2D 并有 CVD 风险因素，请与您的医生讨论联合疗法。Shotlee 等工具可以在试验期间帮助跟踪症状、副作用或药物依从性。

对患者和医生的临床意义

谁可能受益？根据美国糖尿病协会的指南，患有 T2D 和已确诊 CVD、心力衰竭或慢性肾脏疾病的患者。如果耐受性良好，可从单药治疗开始，根据反应和耐受性升级至联合疗法。与其他疗法相比：二甲双胍仍是首选，但 GLP-1RA/SGLT2i 联合疗法在心肾保护方面表现更优。

医生应权衡成本、保险和患者的虚弱程度。个体化决策整合了 HbA1c、体重和合并症。

关键要点

• 在真实世界 T2D 数据中，联合使用 GLP-1RA + SGLT2i 与单独使用 SGLT2i 相比，全因死亡率降低 29%。
• 心血管复合结局和心力衰竭显著降低；心肌梗死和中风有下降趋势。
• 常见组合：度拉糖肽/恩格列净，司美格鲁肽/达格列净。
• 协同机制，但观察性研究存在局限性，且需要关于危害的数据。
• 个体化治疗；监测副作用。

结论：改善 T2D 管理的可行性见解

这项德国研究强调了 GLP-1 和 SGLT2 药物在 T2D 中的应用前景，可降低死亡率和心血管风险，这与全球证据一致。患者：与您的内分泌科医生分享您的 CVD 病史，以探索治疗方案。医生：在等待随机对照试验 (RCT) 的同时，考虑在高风险病例中使用联合疗法。及时了解不断变化的指南，以实现最佳的代谢健康。