Afamelanotide 指南

Afamelanotide 是 α-黑素细胞刺激素 (α-MSH) 的线性类似物，是一种强效的黑素皮质激素受体 1 (MC1R) 激动剂。它以商品名 Scenesse 获得 FDA 和 EMA 批准，用于治疗红细胞生成性原卟啉症 (EPP)，这是一种罕见的遗传性光毒性疾病。

Afamelanotide 以 16 mg 皮下生物降解植入剂的形式每 60 天给药一次，提供持续的 MC1R 刺激，促进黑色素生成（皮肤变黑）和 UV 光防护。它也被称为 Melanotan I，与 Melanotan II (bremelanotide/PT-141) 不同，目前仍是唯一获 FDA 批准用于皮肤状况的黑素皮质激素类药物。

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Afamelanotide 是一种由 13 个氨基酸组成的 α-MSH 线性多肽类似物，在第 4 位进行了取代 (Phe→D-Phe)，与天然激素相比，增强了受体结合亲和力和代谢稳定性。

其主要药理靶点是黑素细胞上表达的黑素皮质激素受体 1 (MC1R)。当 Afamelanotide 与 MC1R 结合时，它会激活腺苷酸环化酶 (cAMP 通路)，触发：(1) 酪氨酸酶的上调 —— 这是真黑色素合成的限速酶。

这促进了真黑色素（棕色/黑色素）而非褐黑色素（红色/黄色素）的产生。真黑色素的光防护能力显著高于褐黑色素，因为它在皮肤内起着紫外线过滤器的作用。

(2) 增加黑素体的产生和转移 —— 黑素体（色素细胞器）的合成量增加，并更有效地转移到角质形成细胞，从而在整个皮肤表面提供更广泛的 UV 光防护。

(3) 激活 DNA 损伤反应 —— MC1R 信号传导可独立于色素沉着激活核苷酸切除修复 (NER) 通路，减少紫外线诱导的 DNA 链断裂和光产物积累。

这种双重机制 —— 通过色素沉着过滤紫外线以及增强 DNA 修复 —— 使得 MC1R 激活在预防紫外线诱导的细胞损伤方面特别有效。16 mg 生物降解植入剂 (Scenesse) 通过缓慢释放多肽，提供长达 60 天的持续 MC1R 刺激，在日照强烈的夏季产生稳定的色素沉着和光防护。

这就是为什么 EPP 患者（即使短暂暴露在阳光下也会感到剧烈的光毒性疼痛）在接受 Scenesse 治疗后，能够耐受显著更长的户外活动时间。

红细胞生成性原卟啉症 (EPP) 是一种罕见的遗传性疾病，由 FECH（亚铁螯合酶）突变引起，该酶负责将铁插入原卟啉 IX 以形成血红素。

由于缺乏功能性 FECH，原卟啉 IX 在红细胞、血浆和皮肤中积累。当原卟啉被可见光（400–420 nm Soret 带）激活时，会产生导致严重光毒性皮肤疼痛、灼热和肿胀的活性氧。

EPP 患者在日晒后几分钟内即可感受到剧痛，严重限制了户外活动和生活质量。Scenesse (afamelanotide) 通过增加皮肤中的真黑色素含量来提供 EPP 光防护，从而减少到达皮肤中原卟啉的可见光比例。

3 期临床试验表明，Scenesse 允许 EPP 患者在不发生光毒性反应的情况下，在直射阳光下停留的时间显著增加（夏季中位改善时间为 +6 小时/月）。FDA 于 2019 年批准 Scenesse；EMA 于 2014 年批准。

标签外应用：Afamelanotide（作为研究级 Melanotan I，与药物级 Scenesse 不同）常被用于：(1) 日光性荨麻疹 —— 一种相关的光性皮肤病；(2) 多形性日光疹 (PLE) —— MC1R 激活可降低 PLE 易感性；(3) 白癜风 —— 早期研究表明 MC1R 刺激可能促进色素再生；(4) 无紫外线暴露下的皮肤变黑/美黑 —— 这是最常见的标签外用途，可产生自然肤色，深受美容需求者青睐。

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Afamelanotide (Melanotan I) 和 Melanotan II (MT-II，bremelanotide/PT-141 的前体) 是结构相关的黑素皮质激素多肽，但其受体选择性特征和临床应用有本质区别。

Afamelanotide (MT-I)：一种 13 氨基酸线性肽，主要是选择性 MC1R 激动剂。MC1R 主要在黑素细胞上表达，因此 Afamelanotide 主要产生皮肤色素沉着效果，全身副作用极小。

它也具有一定的 MC3R 活性（抗炎）和适度的 MC4R 活性（食欲调节），但这些是次要的。FDA/EMA 批准其作为 Scenesse 用于 EPP。Melanotan II (MT-II)：一种 7 氨基酸环肽，是非选择性黑素皮质激素激动剂，可激活 MC1R、MC3R、MC4R 和 MC5R。

下丘脑中 MC4R 的激活会产生强烈的性唤起和自发勃起效果，这使得 MT-II 在生物黑客圈中闻名。MC3R 的激活有助于抑制食欲。

非选择性 MC4R 活性也会导致明显的副作用：恶心、面部潮红、自发勃起、打哈欠和伸展。Bremelanotide (PT-141/Vyleesi) 是 MT-II 的更稳定衍生物，获批用于治疗女性性欲低下症。

总结：Afamelanotide 用于光防护/色素沉着，副作用较小；Melanotan II 用于增强性功能，副作用较多。两者不应混淆 —— Afamelanotide 不会显著激活 MC4R，因此不会产生与 Melanotan II 相关的性副作用。

Scenesse (afamelanotide 16 mg) 是以微小的固体生物降解植入剂形式给药，而非传统的注射剂。

该植入剂是一个长约 1.7 厘米、直径 3.5 毫米的圆柱棒，由 Afamelanotide 包含在聚(DL-丙交酯)生物降解聚合物基质中组成。聚合物在 60 天内缓慢降解，以受控速率释放药物，维持治疗性血药浓度。

植入程序：在临床环境（皮肤科诊所或 EPP 专科诊所）进行。在植入部位（通常是脐下腹部皮肤）涂抹表面麻醉剂或局部麻醉。使用穿刺针或给药器将植入剂送入皮下。程序耗时 5-10 分钟；无需缝合（小伤口会自然愈合）。植入剂在皮肤下不可触及或不可见。

植入后：部分患者在 2-5 天内会出现轻微的植入部位反应（瘀伤、不适）。随着 MC1R 刺激启动黑色素生成，色素沉着在 2-5 天内开始。色素沉着在 2-3 周达到峰值，并维持约 60 天，直到植入剂完全降解。

对于 EPP 治疗：在春夏季高风险期每 60 天给药一次（通常每年 3-4 次）。对于使用研究级 Afamelanotide 肽的标签外用途：最常见的是以较低剂量（每剂 0.5–1 mg）进行皮下注射，而非植入剂型。

根据 3 期临床试验和 EPP 患者的上市后监测，Afamelanotide 具有明确的安全性特征。

常见副作用（超过 10% 的受试者报告）：恶心（最常见，通常在植入后 1-3 天内呈一过性）、头痛、疲劳和注射/植入部位反应（瘀伤、不适、轻微肿胀）。

皮肤相关：预期的色素沉着增加（治疗机制）；痣/斑点可能出现美黑不均或色素变化 —— 患者应监测任何色素沉着病变并报告变化。

皮肤科医生建议在接受 Scenesse 治疗期间定期进行全身皮肤检查。较少见：头晕、嗜睡，高剂量下偶见恶心/呕吐。重要提示：Afamelanotide 不会引起与 Melanotan II 相关的性副作用（自发勃起、性欲改变），因为它缺乏显著的 MC4R 活性。

在试验中未观察到对血压、心率或生殖激素的显著影响。黑色素瘤担忧：理论上，加速黑色素生成的 MC1R 刺激可能会引起黑色素瘤风险患者的担忧。然而，3 期试验显示非典型痣或黑色素瘤的发病率没有增加。FDA 处方信息建议在每次植入前进行全身皮肤检查，并定期监测色素沉着病变。

对于 EPP 患者，预防光毒性疼痛发作的益处显著超过了理论上的黑色素瘤风险担忧。