«Натуральный Оземпик» от Стэнфорда: пептид BRP снижает вес без побочных эффектов

Ученые из Stanford Medicine выявили естественно встречающуюся молекулу под названием BRP, которая имитирует некоторые эффекты снижения веса семаглутида — активного вещества Ozempic. В исследованиях на животных BRP уменьшал аппетит и массу тела, избегая побочных эффектов, таких как тошнота, запоры и потеря мышечной массы. Это открытие подчеркивает потенциал «натурального Оземпика» — альтернативы, ориентированной на мозговые пути.

Проблема ожирения и необходимость целевых терапий

Ожирение поражает миллионы людей по всему миру, повышая риски диабета, сердечных заболеваний и метаболических расстройств. Препараты вроде Ozempic (семаглутид), агонист рецепторов GLP-1, революционизировали лечение, подавляя аппетит и способствуя похудению. Однако их широкий спектр действия — из-за рецепторов в мозге, кишечнике, поджелудочной железе и других тканях — часто вызывает желудочно-кишечные проблемы и другие побочки.

Знакомьтесь: BRP (BRINP2-related peptide), полученный из прогормона BRINP2. В отличие от семаглутида, который замедляет пищеварение и снижает уровень сахара в крови наряду с подавлением аппетита, BRP действует преимущественно в гипоталамусе — области мозга, регулирующей голод и метаболизм. «Рецепторы, на которые действует семаглутид, присутствуют в мозге, но также в кишечнике, поджелудочной железе и других тканях», — объясняет Катрин Свенссон, доктор философии, доцент кафедры патологии в Стэнфорде и старший автор исследования. «Именно поэтому Ozempic оказывает системное воздействие, включая замедление прохождения пищи по ЖКТ и снижение уровня сахара в крови. В отличие от него, BRP, похоже, действует специфически в гипоталамусе, контролирующем аппетит и метаболизм».

Как искусственный интеллект способствовал открытию BRP

Путь к BRP пролегал через передовые технологии искусственного интеллекта. Традиционные лабораторные методы с трудом выявляют биологически активные пептиды из прогормонов — предшественников, расщепляющихся на мелкие фрагменты, подобные гормонам. Прогормоны могут расщепляться бесчисленным образом, что затрудняет поиск редких сигнальных пептидов среди неактивных обломков белкового распада.

Исследователи сосредоточились на проормонконвертазе 1/3 — ферменте, связанном с ожирением, который расщепляет белки в точных точках. Известный продукт — глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), который имитирует семаглутид для регуляции аппетита и сахара в крови.

Чтобы ускорить открытие, команда разработала Peptide Predictor — алгоритм ИИ, сканирующий все 20 000 генов, кодирующих человеческие белки, на предмет сайтов расщепления прогормонов. Он приоритизировал секретируемые белки с множеством точек расщепления, выдав 373 кандидата-прогормона и предсказав 2683 пептида. «Алгоритм был ключевым для наших находок», — отметила Свенссон.

Из них синтезировали и протестировали на культурах мозговых клеток 100 пептидов, включая GLP-1. GLP-1 усилил активность нейронов, как и ожидалось, но BRP — крошечный 12-аминокислотный пептид — дал вдесятеро более сильный эффект.

Ключевые этапы скрининга на базе ИИ

• Сканирование генов: Анализ 20 000 генов, кодирующих белки, на паттерны расщепления.
• Фильтрация: Фокус на секретируемых белках, сокращение до 373 прогормонов.
• Предсказание: Генерация 2683 кандидатов-пептидов.
• Тестирование: Выбор 100 для ассетов активности нейронов, выявление превосходства BRP.

Механизм BRP: точечный подход, ориентированный на мозг

BRP активирует distinct группы нейронов через путь, связанный, но отличный от GLP-1/семаглутида. Эта специфичность обещает меньше внецелевых эффектов. Текущие исследования направлены на картирование точных рецепторов BRP и продление его полураспада для практического дозирования.

Исследование, опубликованное в Nature, возглавляла старший научный сотрудник Летиция Коассоло, доктор философии. Свенссон соосновала Merrifield Therapeutics для продвижения клинических испытаний на людях.

Исследования на животных: впечатляющее похудение без побочек

BRP блистал в строгих моделях на животных. У мышей с нормальным весом и мини-пигов (лучше имитирующих человеческий метаболизм, чем грызуны) однократная инъекция перед едой снижала потребление пищи до 50% в течение часа.

У мышей с ожирением 14 дней ежедневных инъекций приводили к потере в среднем 3 г массы — в основном жира, — в то время как контрольная группа набирала 3 г. Леченые мыши также улучшили толерантность к глюкозе и инсулину.

Ключевой момент: не наблюдалось изменений в движении, потреблении воды, тревожном поведении или пищеварении. Анализы подтвердили уникальные мозговые и метаболические пути BRP, отличные от препаратов GLP-1.

BRP против семаглутида: сравнение бок о бок