Пероральные препараты GLP-1 могут подавлять тягу к еде в мозге

Популярные препараты для снижения веса и лечения диабета, такие как семаглутид (входит в состав Ozempic, Wegovy и Rybelsus) и тирзепатид (входит в состав Mounjaro и Zepbound), относятся к классу препаратов, известных как агонисты рецепторов GLP-1. Хотя их влияние на аппетит и уровень сахара в крови хорошо изучено, недавнее исследование, финансируемое Национальными институтами здравоохранения (NIH), выявило новый механизм действия некоторых новых пероральных препаратов GLP-1, которые могут влиять на мозг. Это исследование, проведенное на мышах, предполагает, что эти препараты могут снижать гедонистическое питание — прием пищи ради удовольствия, а не из физиологической потребности — путем изменения активности в глубокой цепи вознаграждения мозга. Этот путь, по-видимому, отличается от ранее известных систем контроля аппетита, открывая новые возможности для понимания и потенциального лечения состояний, связанных с вознаграждением и тягой, включая расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ.

Как пероральные препараты GLP-1 отличаются от инъекционных?

Исследовательская группа Университета Вирджинии сосредоточилась на низкомолекулярных агонистах рецепторов GLP-1, к которым относятся пероральные препараты. Эти соединения, такие как орфорглипрон (пероральный препарат, одобренный FDA) и экспериментальный препарат дануглипрон, химически отличаются от более крупных пептидных молекул, содержащихся в инъекционных препаратах GLP-1, таких как семаглутид. Значительным преимуществом пероральных форм является их потенциально более простое применение, поскольку их можно принимать в виде таблеток, а также потенциально более низкие производственные затраты по сравнению с их инъекционными аналогами. По мере того как эти препараты становятся более доступными и назначаемыми, понимание их точных механизмов действия в мозге имеет первостепенное значение как для медицинских работников, так и для пациентов.

Доктор Лоренцо Леггио, клинический директор Национального института по злоупотреблению наркотиками (NIDA) при NIH, подчеркнул этот момент: «Поскольку доступность этих препаратов продолжает расти, а их применение пациентами увеличивается, крайне важно, чтобы мы понимали нейронные механизмы, лежащие в основе наблюдаемых эффектов». Это подчеркивает постоянные научные усилия по полному картированию неврологического воздействия этих все более распространенных терапевтических средств.

Что такое гедонистическое питание и как на него влияют препараты GLP-1?

Гедонистическое питание относится к приему пищи, обусловленному удовольствием, сенсорной привлекательностью или эмоциональным состоянием, а не истинным физиологическим голодом или потребностью организма в энергии. Именно поэтому мы можем потянуться за десертом даже после сытного обеда или побаловать себя закусками, которые имеют низкую питательную ценность, но обеспечивают немедленное удовлетворение. В то время как традиционные препараты GLP-1, в основном инъекционные, такие как семаглутид, показали способность снижать питание, вызванное голодом, действуя на центры регуляции аппетита в гипоталамусе и заднем мозге, механизмы, с помощью которых пероральные препараты GLP-1 влияют на пищевое поведение, особенно связанное с удовольствием, были менее изучены. Это новое исследование было направлено на устранение этого пробела в знаниях путем изучения нейронных путей, активируемых пероральными низкомолекулярными агонистами рецепторов GLP-1.

Для достижения этой цели исследователи использовали передовые методы редактирования генов для модификации рецепторов GLP-1 у мышей, в частности, сделав их более аналогичными человеческим рецепторам. Этот важный шаг гарантировал, что наблюдаемые эффекты с большей вероятностью будут иметь отношение к физиологии человека. Изучая этих модифицированных мышей, ученые смогли более точно определить, как орфорглипрон и дануглипрон взаимодействуют со сложными сигнальными сетями мозга.

Где в мозге действуют пероральные препараты GLP-1?

Когда мышам вводили либо орфорглипрон, либо дануглипрон, исследовательская группа наблюдала различные паттерны активности мозга. Как и ожидалось, эти пероральные препараты GLP-1 влияли на области мозга, которые уже известны как участвующие в регуляции аппетита. Однако исследование выявило значительный и ранее неучтенный эффект: эти препараты также активировали центральную миндалевидное тело. Эта область мозга глубоко вовлечена в обработку эмоций, мотивации, желания и вознаграждения. Активация центральной миндалевидного тела этими пероральными препаратами GLP-1 примечательна тем, что она находится в более глубокой структуре мозга, чем ученые ранее полагали, что эти препараты могут напрямую достигать и влиять на нее.

Дальнейшие исследования показали, что активация центральной миндалевидного тела орфорглипроном и дануглипроном приводила к снижению высвобождения дофамина в ключевых компонентах системы вознаграждения мозга в периоды, когда мыши занимались приемом пищи ради удовольствия. Дофамин — это нейромедиатор, критически важный для путей вознаграждения и удовольствия в мозге, сигнализирующий об ожидании и переживании вознаграждающих стимулов, включая вкусную пищу. Снижая эту дофаминовую сигнализацию в ответ на сигналы вкусной пищи, эти пероральные препараты GLP-1, по-видимому, уменьшают вознаграждающий аспект приема пищи, тем самым снижая мотивацию потреблять пищу ради удовольствия.

Как эти результаты связаны с контролем веса?

Последствия этих результатов для контроля веса существенны. В то время как существующие препараты GLP-1 признаны за их способность подавлять аппетит и снижать общее потребление пищи, сигнализируя о насыщении и полноте, новое исследование предполагает, что пероральные формы могут предложить дополнительное преимущество, воздействуя на психологические факторы, стимулирующие прием пищи. Снижая реакцию мозга на вознаграждение от пищи, эти препараты могут помочь людям меньше поддаваться соблазнительной пище, облегчая соблюдение диетических изменений и контроль потребления калорий. Это двойное действие — устранение как физиологического голода, так и гедонистического стремления к еде — может представлять собой более комплексный подход к снижению веса и его долгосрочному поддержанию.

Этот механизм особенно актуален для понимания того, почему некоторые люди испытывают значительную потерю веса при приеме этих препаратов. Дело не только в том, что они чувствуют меньше голода; дело также в том, что они воспринимают пищу как менее интенсивно вознаграждающую, что может кардинально изменить пищевые привычки и выбор продуктов. Для людей, борющихся с эмоциональным питанием или тягой к высококалорийной, вкусной пище, этот эффект может стать критическим фактором в достижении их целей в области здоровья. Отслеживание потребления пищи, настроения и времени приема лекарств с помощью таких инструментов, как Shotlee, может помочь людям и их лечащим врачам лучше понять эти тонкие эффекты.

Могут ли пероральные препараты GLP-1 лечить состояния, выходящие за рамки веса и диабета?

Открытие того, что пероральные препараты GLP-1 могут влиять на центральную миндалевидное тело и систему вознаграждения мозга, открывает захватывающие возможности для их использования в лечении более широкого спектра состояний, характеризующихся аберрантной обработкой вознаграждения. Исследователи особенно заинтересованы в изучении того, могут ли эти препараты следующего поколения быть эффективными в снижении тяги к веществам, отличным от пищи. Это включает в себя изучение их потенциальной роли в лечении расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, сложного состояния, часто обусловленного сильной тягой и системой вознаграждения мозга.

Состояния, такие как зависимость от алкоголя, никотина или запрещенных наркотиков, включают дисрегуляцию дофаминовой системы и путей вознаграждения мозга. Если пероральные препараты GLP-1 могут модулировать эти пути, снижая вознаграждающий эффект потребления веществ, они могут предложить новую терапевтическую стратегию. Будущие исследования будут сосредоточены на проведении последующих исследований для тщательной оценки эффективности и безопасности этих препаратов у лиц, страдающих зависимостью. Это направление исследований может значительно расширить терапевтический ландшафт лечения зависимостей, предлагая новый класс препаратов, нацеленных на лежащую в основе нейробиологию тяги.

Ключевые детали исследования и финансирование

Это исследование было поддержано несколькими грантами NIH, включая финансирование от Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS), Национального института общих медицинских наук (NIGMS), Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) и Национального института рака (NCI). Важно отметить, что это исследование проводилось на мышах и не являлось клиническим испытанием с участием людей, которое было оценено FDA для одобрения продуктов по заявленным показаниям. Полученные результаты являются доклиническими и служат основой для дальнейших исследований в клинических испытаниях на людях.

Практические выводы

• Пероральные препараты GLP-1 могут действовать иначе, чем инъекционные, влияя на систему вознаграждения мозга.
• Этот механизм может помочь снизить тягу к вкусной пище, способствуя контролю веса помимо простого подавления голода.
• Будущие исследования изучают, могут ли эти препараты помочь в лечении расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, воздействуя на пути вознаграждения.
• Несмотря на многообещающие результаты, эти выводы основаны на исследованиях на животных и требуют подтверждения в клинических испытаниях на людях.
• Отслеживание вашего прогресса, включая потребление пищи, настроение и эффекты от приема лекарств, может быть ценной информацией для вашего врача.

Заключение

Идентификация нового нейронного пути, через который пероральные препараты GLP-1 могут оказывать свое действие, является значительным шагом вперед в понимании этих мощных препаратов. Потенциально снижая реакцию мозга на вознаграждение от пищи, такие препараты, как орфорглипрон и дануглипрон, могут предложить более комплексный подход к контролю веса и диабета. Кроме того, перспектива использования этих препаратов для устранения тяги при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, подчеркивает их широкий терапевтический потенциал. По мере развития исследований эти результаты открывают путь к более целенаправленным и эффективным методам лечения ряда состояний, связанных с вознаграждением и тягой, подчеркивая сложную связь между химией нашего мозга и нашим поведением.