Przewodnik PE-22-28

PE-22-28 to syntetyczny peptyd pochodzący ze Spadiny, który blokuje kanały potasowe TREK-1 w hipokampalnych szlakach serotoninowych. W przeciwieństwie do SSRI, które blokują transportery wychwytu zwrotnego przez wiele tygodni, PE-22-28 bezpośrednio oddziałuje na kanały TREK-1, aby gwałtownie zwiększyć tonus serotoninergiczny — wykazując efekty przeciwdepresyjne w modelach zwierzęcych już w ciągu 4 dni, w porównaniu do 3–4 tygodni w przypadku konwencjonalnych leków.

PE-22-28 to syntetyczny analog Spadiny, naturalnie występującego fragmentu peptydu pro-sortyliny, który odkryto jako bloker TREK-1 (TWIK-related potassium channel 1) — kanału potasowego z domeną dwuporową z rodziny K2P. Kanały TREK-1 ulegają ekspresji głównie w jądrze grzbietowym szwu i hipokampie, gdzie regulują neurotransmisję serotoniny poprzez kontrolowanie pobudliwości neuronów serotoninergicznych.

Badania grupy Michela Lazdunskiego z CNRS we Francji wykazały, że myszy z wyłączonym genem TREK-1 wykazywały odporne zachowania przeciwdepresyjne w wielu testach — co sugeruje, że TREK-1 normalnie hamuje uwalnianie serotoniny. Farmakologiczne blokowanie TREK-1 powinno zatem naśladować ten stan. Spadina i jej zoptymalizowana pochodna PE-22-28 zostały opracowane jako selektywne blokery TREK-1 w celu przetestowania tej hipotezy.

W badaniach przedklinicznych PE-22-28 wykazał działanie przeciwdepresyjne w testach wymuszonego pływania i modelach wyuczonej bezradności w ciągu 4 dni codziennego dawkowania — znacznie szybciej niż 3–4 tygodnie wymagane przez SSRI. Wykazał również efekty promujące neurogenezę w hipokampie bez dysfunkcji seksualnych, przyrostu masy ciała czy zespołu odstawiennego. Dane z badań klinicznych na ludziach są obecnie niedostępne.

Kanały TREK-1 to mechanowrażliwe kanały potasowe, które po otwarciu hiperpolaryzują neurony serotoninergiczne — zmniejszając ich częstotliwość wyładowań i uwalnianie serotoniny. PE-22-28 blokuje te kanały, pozwalając neuronom na utrzymanie wyższej aktywności. To bezpośrednio zwiększa uwalnianie serotoniny w hipokampie i korze przedczołowej bez desensytyzacji receptorów.

SSRI wymagają tygodni, aby wywołać znaczący wzrost serotoniny, ponieważ początkowa blokada SERT wyzwala sprzężenie zwrotne autoreceptorów. W miarę jak autoreceptory 5-HT1A ulegają desensytyzacji, pojawia się pełny efekt. PE-22-28 całkowicie omija to opóźnienie.

Podobnie jak przewlekłe leczenie SSRI, PE-22-28 promuje neurogenezę w hipokampie u zwierząt — zwiększając liczbę proliferujących komórek w strefie podziarnistej zakrętu zębatego. Ten efekt neurogenny koreluje z wynikami behawioralnymi i może leżeć u podstaw długotrwałej regulacji nastroju.

Poza modelami depresji, PE-22-28 wykazuje właściwości przeciwlękowe (aksjolityczne). Kanały TREK-1 występują również w obwodach ciała migdałowatego regulujących strach. Blokowanie kanałów w tych regionach wydaje się zmniejszać nadreaktywność ciała migdałowatego, uzupełniając działanie przeciwdepresyjne.

Dane dotyczące dawek dla ludzi są ograniczone — poniższe protokoły pochodzą z przeliczeń z badań na zwierzętach. Podanie donosowe może poprawić penetrację do OUN. Używaj Shotlee, aby śledzić nastrój, lęk, sen i energię w celu wykrycia wzorców odpowiedzi.