Guida alla Larazotide

La Larazotide acetato (AT-1001) è il primo farmaco peptidico progettato specificamente per chiudere le giunzioni serrate intestinali e bloccare la cascata di permeabilità mediata dalla zonulina, alla base della sindrome dell'intestino permeabile (leaky gut), della celiachia e della MCAS. Ha completato diversi studi di Fase 2 che mostrano una riduzione misurabile dei biomarcatori di permeabilità intestinale e dei punteggi dei sintomi nei pazienti celiaci che seguono diete contenenti glutine.

La Larazotide acetato è un peptide sintetico di 8 aminoacidi derivato dalla regione N-terminale della tossina Zonula occludens (Zot), una proteina del Vibrio cholerae che apre naturalmente le giunzioni serrate. Paradossalmente, la Larazotide utilizza un frammento Zot più corto per bloccare in modo competitivo il recettore della zonulina sulle cellule epiteliali intestinali, impedendo alla zonulina completa di innescare il disassemblaggio delle giunzioni. Il risultato sono giunzioni serrate chiuse e strutturalmente integre che mantengono l'integrità della barriera paracellulare.

Nella celiachia, i frammenti di gliadina innescano il rilascio di zonulina, che apre le giunzioni serrate e permette ai peptidi immunogenici di attraversare la barriera intestinale, scatenando la caratteristica cascata infiammatoria. In uno studio fondamentale di Fase 2 del 2015 (pubblicato su Alimentary Pharmacology & Therapeutics), la Larazotide da 0,5 mg tre volte al giorno ha ridotto significativamente i punteggi dei sintomi celiaci rispetto al placebo nell'arco di 12 settimane in pazienti con dieta contenente glutine, con un profilo di sicurezza favorevole e un assorbimento sistemico minimo.

Oltre alla celiachia, la Larazotide è studiata nella MCAS (dove la permeabilità intestinale amplifica l'esposizione agli antigeni dei mastociti), nel diabete di tipo 1 (dove la permeabilità delle isole pancreatiche può essere mediata dalla zonulina), nella disbiosi intestinale da long COVID e in qualsiasi condizione infiammatoria associata a elevati livelli sierici di zonulina. È attiva per via orale e agisce localmente nel lume intestinale con un'esposizione sistemica minima — un profilo di sicurezza eccezionalmente favorevole per un peptide terapeutico.