GLP-1 e Alzheimer

Nel 2024, un'ampia analisi di coorte retrospettiva pubblicata su NEJM Evidence ha esaminato oltre un milione di cartelle cliniche elettroniche di pazienti con diabete di tipo 2. Lo studio ha confrontato i tassi di nuove diagnosi di malattia di Alzheimer e demenze correlate negli utilizzatori di semaglutide rispetto a controlli appaiati che ricevevano altri sette farmaci per il diabete (inclusi insulina, metformina, inibitori SGLT2 e inibitori DPP-4).

I risultati sono stati sorprendenti in ogni gruppo di confronto: gli utilizzatori di semaglutide hanno mostrato un'incidenza di Alzheimer e demenze correlate inferiore del 40-70% rispetto a tutti gli altri farmaci di confronto. L'effetto è stato coerente tra fasce d'età, sesso, durata del diabete e BMI basale. L'entità della riduzione del rischio ha superato quella osservata con qualsiasi strategia di prevenzione dell'Alzheimer attualmente disponibile, inclusi il controllo della pressione arteriosa, l'esercizio fisico o l'allenamento cognitivo.

Si tratta di dati osservazionali: non possono provare che la semaglutide abbia causato la riduzione del rischio. I pazienti a cui viene prescritta semaglutide potrebbero differire da quelli che assumono altri farmaci per fattori non pienamente catturati dall'analisi (il cosiddetto "bias dell'utilizzatore sano"). Tuttavia, la costanza del segnale tra i vari comparatori e la plausibilità biologica, data la conoscenza dei recettori GLP-1 nel cervello, hanno reso questa una delle scoperte più discusse nelle neuroscienze e nella medicina metabolica.

Il primo studio di successo sul GLP-1 e il cervello è stato il trial di Fase 2 liraglutide ELAD (Evaluating Liraglutide in Alzheimer's Disease), che ha dimostrato come 12 mesi di trattamento con liraglutide in pazienti con Alzheimer precoce abbiano ridotto la progressione dei marcatori patologici cerebrali rispetto al placebo — un risultato fondamentale che ha validato l'approccio.

I trial EVOKE ed EVOKE+ sono diventati il fulcro della ricerca GLP-1 sull'Alzheimer poiché hanno testato la semaglutide orale in ampie popolazioni con lieve compromissione cognitiva e Alzheimer precoce. Nel novembre 2025, Novo Nordisk ha riportato risultati preliminari che mostrano come la semaglutide non abbia raggiunto un rallentamento statisticamente significativo sull'endpoint primario CDR-SB rispetto al placebo. Questo risultato ha ridimensionato le aspettative a breve termine per la semaglutide come terapia modificante la malattia, sebbene le analisi secondarie rimangano cruciali per la ricerca scientifica.

Separatamente, studi di Fase 2 sull'exenatide nella malattia di Parkinson hanno mostrato effetti neuroprotettivi sulla funzione motoria — lo stesso meccanismo di protezione cerebrale mediato dal GLP-1R all'opera in un diverso contesto neurodegenerativo. Tirzepatide (Mounjaro/Zepbound), il doppio agonista dei recettori GIP/GLP-1, ha anch'esso avviato studi sulla salute del cervello e, data la sua superiore efficacia sui parametri metabolici, i ricercatori sono ottimisti sul suo potenziale neuroprotettivo.

I dati osservazionali nei pazienti con diabete di tipo 2 mostrano costantemente che gli utilizzatori di GLP-1 hanno un rischio di demenza inferiore del 35-50% rispetto ai pazienti in altri trattamenti per il diabete — un segnale apparso in molteplici dataset indipendenti in diversi paesi.