GLP-1 e Rischio Cancro

Gli agonisti del recettore GLP-1 riportano un'avvertenza dell'FDA per i tumori delle cellule C della tiroide basata su dati nei roditori, ma le evidenze dei trial clinici umani raccontano una storia diversa. Il trial SELECT (17.604 pazienti) non ha mostrato un aumento della mortalità per cancro con semaglutide nell'arco di 5 anni.

I dati osservazionali suggeriscono che gli utilizzatori di GLP-1 potrebbero avere un rischio inferiore di cancro colorettale. Comprendere la differenza tra la cautela normativa e l'evidenza epidemiologica umana è fondamentale per decisioni informate su semaglutide, tirzepatide e altri farmaci GLP-1.

Tipo di Cancro / Preoccupazione | Fonte dell'Evidenza | Risultato

L'avvertenza 'black box' dell'FDA sui farmaci GLP-1 per il carcinoma midollare della tiroide (MTC) e la sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2) si basa su studi in ratti e topi che hanno mostrato iperplasia e adenomi delle cellule C tiroidee dose-dipendenti.

Tuttavia, i roditori hanno una densità di recettori GLP-1 nelle cellule C tiroidee molto più alta rispetto agli esseri umani, rendendo l'estrapolazione diretta biologicamente discutibile. Gli studi epidemiologici umani, inclusi i grandi database di farmacovigilanza e il trial SELECT sugli esiti cardiovascolari, non hanno confermato un segnale di rischio MTC nell'uomo.

L'avvertenza rimane in vigore per il principio di precauzione, ma la controindicazione si applica solo ai pazienti con storia personale o familiare di MTC o MEN2.

Il trial SELECT ha arruolato 17.604 adulti non diabetici in sovrappeso/obesi con malattia cardiovascolare accertata, seguendoli per una media di 34 mesi con semaglutide 2.4 mg rispetto al placebo.

Questo rappresenta il set di dati sulla sicurezza umana più vasto e completo per semaglutide al di fuori delle popolazioni con T2D. SELECT ha mostrato una riduzione del 20% dei MACE (eventi cardiovascolari avversi maggiori) e, cosa fondamentale, nessun aumento significativo di eventi correlati al cancro o di mortalità per cancro nel braccio semaglutide.

Ciò fornisce una forte rassicurazione riguardo alla preoccupazione oncologica più comune tra gli utilizzatori di GLP-1.

Sulla base delle attuali evidenze dei trial clinici umani, semaglutide (Ozempic/Wegovy) non causa il cancro negli esseri umani. Il trial SELECT — il più grande studio sugli esiti cardiovascolari per semaglutide con 17.604 partecipanti seguiti per quasi 3 anni — non ha mostrato alcun aumento significativo dell'incidenza del cancro o dei decessi correlati al cancro.

L'etichetta FDA riporta un'avvertenza per il carcinoma midollare della tiroide basata su dati nei roditori, ma questo riscontro non è stato replicato negli studi epidemiologici umani. I pazienti con storia personale o familiare di MTC o MEN2 non dovrebbero usare farmaci GLP-1; per tutti gli altri, le evidenze disponibili non supportano una preoccupazione per il rischio di cancro.

L'avvertenza FDA riguarda specificamente il carcinoma midollare della tiroide (MTC), un tumore delle cellule C della tiroide (cellule che producono calcitonina), che è distinto dai più comuni tumori tiroidei papillari o follicolari.

Gli studi sui roditori hanno mostrato che l'attivazione del recettore GLP-1 nelle cellule C causa iperplasia in queste specie. Tuttavia, gli esseri umani hanno molti meno recettori GLP-1 nelle cellule C tiroidee rispetto ai roditori, e i grandi database di farmacovigilanza umana non hanno rilevato un segnale di aumento dei tassi di MTC tra gli utilizzatori di GLP-1.

La raccomandazione attuale: evitare i farmaci GLP-1 se si ha una storia personale o familiare di MTC o MEN2; il monitoraggio tiroideo di routine non è richiesto per gli altri pazienti.

Evidenze osservazionali emergenti suggeriscono che i farmaci GLP-1 potrebbero effettivamente ridurre il rischio di cancro colorettale.

Un ampio studio pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che gli utilizzatori di GLP-1 avevano un'incidenza di cancro colorettale significativamente inferiore rispetto ai pazienti che utilizzavano altri farmaci per il diabete. I meccanismi proposti sono biologicamente plausibili: (1) il GLP-1 riduce l'iperinsulinemia e i livelli di IGF-1, entrambi motori della proliferazione delle cellule del cancro colorettale.

(2) Il GLP-1 ha effetti antinfiammatori diretti sulla mucosa intestinale che possono ridurre l'infiammazione favorente il cancro. (3) La perdita di peso stessa riduce il rischio di cancro colorettale (l'obesità è un fattore di rischio primario). Sebbene questi risultati siano osservazionali e richiedano conferma tramite RCT, suggeriscono che il profilo di rischio oncologico dei farmaci GLP-1 possa essere protettivo piuttosto che dannoso.

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