دليل Larazotide

يعتبر Larazotide acetate (AT-1001) أول دواء ببتيدي مصمم خصيصاً لإغلاق الروابط المحكمة المعوية ومنع تسلسل النفاذية الذي يتوسطه الزونولين، وهو المسبب الكامن وراء تسرب الأمعاء، مرض السيلياك، ومتلازمة تنشيط الخلايا الصارية (MCAS). وقد أتم الدواء عدة تجارب من المرحلة الثانية أظهرت انخفاضاً ملموساً في المؤشرات الحيوية لنفاذية الأمعاء ودرجات الأعراض لدى مرضى السيلياك الذين يتبعون أنظمة غذائية تحتوي على الجلوتين.

إن Larazotide acetate هو ببتيد اصطناعي يتكون من 8 أحماض أمينية مشتقة من المنطقة الطرفية N لسم Zonula occludens (Zot)، وهو بروتين من بكتيريا الكوليرا يفتح الروابط المحكمة بشكل طبيعي. ومن المفارقات أن Larazotide يستخدم جزءاً أقصر من Zot لمنع مستقبلات الزونولين في الخلايا الظهارية المعوية بشكل تنافسي، مما يمنع الزونولين كامل الطول من تحفيز تفكك الروابط المحكمة. والنتيجة هي روابط محكمة مغلقة وسليمة هيكلياً تحافظ على سلامة الحاجز بين الخلايا.

في مرض السيلياك، تحفز جزيئات الجليادين إفراز الزونولين، الذي يفتح الروابط المحكمة ويسمح للببتيدات المسببة للمناعة بعبور الحاجز المعوي، مما يؤدي إلى سلسلة الالتهابات المميزة للمرض. في تجربة بارزة من المرحلة الثانية عام 2015، قلل Larazotide بجرعة 0.5 ملغ ثلاث مرات يومياً بشكل كبير من درجات أعراض السيلياك مقارنة بالدواء الوهمي على مدار 12 أسبوعاً، مع ملف أمان جيد وامتصاص جهازي ضئيل.

بعيداً عن السيلياك، يتم استكشاف Larazotide في حالات MCAS (حيث تزيد نفاذية الأمعاء من تعرض الخلايا الصارية للمستضدات)، ومرض السكري من النوع الأول، وضبابية الأمعاء الناتجة عن كوفيد طويل الأمد، وأي حالة التهابية مرتبطة بارتفاع مستويات الزونولين في المصل. يتميز الدواء بفعاليته عن طريق الفم ويعمل موضعياً في تجويف الأمعاء، مما يجعله ببتيداً علاجياً آمناً بشكل فريد.