منشطات مستقبلات GLP-1 والعلاجات الهرمونية الأيضية من الجيل التالي لمرض الكلى المزمن

الدراسات السريرية لعلاجات الإنكريتين عبر حالات القلب-الكلى-الأيض

منشطات مستقبلات GLP-1 المتاحة حاليًا (GLP-1RAs) ومنتجات مزدوجة GIP/GLP-1RA قد حصلت على موافقة FDA لعدة مؤشرات. يُوضح أدناه الأدلة الداعمة لهذه الموافقات وإرشادات الممارسة السريرية ذات الصلة.

أظهرت تجارب سريرية متعددة باستخدام عوامل من فئتي GLP-1RA وGIP-GLP-1RA نتائج ثانوية تتعلق بمرض الكلى المزمن (CKD).

الأدلة من تجارب النتائج القلبية الرئيسية

تجربة النتائج القلبية LEADER شملت 9,340 فردًا مصابين بسكري النوع الثاني (T2D) مع خطر قلبي مرتفع. تضمنت هذه الدراسة نتيجة كلية مركبة ثانوية محددة مسبقًا تتكون من ألبومينوريا ماكروية مستمرة جديدة، مضاعفة مستمرة للكرياتينين في الدم، فشل كلوي، أو وفاة بسبب مرض كلوي. أدى العلاج بليراجلوتايد إلى حدوث أحداث أقل لأمراض الكلى مقارنة بالدواء الوهمي (268 مقابل 337 حدثًا؛ نسبة المخاطر 0.78؛ 95% CI 0.67-0.92)، بغض النظر عن مستويات HbA1c. ربطت دراسة أصغر شملت 84 مريضًا علاج ليراجلوتايد بحفظ معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) وتقليل الألبومينوريا.

تجنيد تجربة LIRA-RENAL 279 مريضًا مصابين بT2D وeGFR أساسي 30-59 مل/دقيقة/1.73 م². على الرغم من أن هذه الدراسة لمدة 26 أسبوعًا لم تظهر تقليلًا في انخفاض eGFR، إلا أن مدتها كانت غير كافية على الأرجح لتقييم هذه النتيجة بشكل صحيح.

تظل الأدلة بشأن تأثير ليراجلوتايد على نتائج الكلى لدى مرضى T2D بدون CKD أساسي غير متسقة. أفادت تحليل لتجربة GRADE بعدم وجود فروق في متوسط النتائج الكلية المركبة على مدى خمس سنوات بين مجموعات العلاج بما في ذلك مثبطات DPP-4، السلفونيل يوريا، GLP-1RAs، والإنسولين جلارجين. على العكس، وجدت دراسة محاكاة تجربة مستهدفة باستخدام بيانات مطالبات التأمين أن استخدام GLP-1RA قلل من خطر النتائج الكلية المركبة الأولية مقارنة بعلاج مثبطات DPP-4 لدى مرضى T2D مع خطر قلبي متوسط. قد تعكس هذه النتائج المتضاربة الاختلافات في خطر CKD الأساسي.

تقليل الألبومينوريا عبر العلاجات

شملت تجربة ELIXA 6,068 مشاركًا مصابين بT2D وتاريخ احتشاء عضلة القلب أو ذبحة صدرية غير مستقرة. وجد تحليل استكشافي أن ليكسيناتايد قلل من تقدم الألبومينوريا بطريقة تدريجية عبر فئات نسبة الألبومين إلى الكرياتينين في البول (UACR) المتزايدة، على الرغم من أن الفوائد لدى أولئك ذوي الألبومينوريا الطبيعية والألبومينوريا المتوسطة المتزايدة أصبحت غير معنوية بعد تعديل HbA1c.

تجربة النتائج القلبية EXSCEL شملت 14,752 مريضًا مصابين بT2D، مع أو بدون مرض قلبي سابق. لم يظهر تحليل ثانوي تأثيرات كبيرة على نتائج أمراض الكلى. وجد تحليل لاحق للعلاج مقارنة إكسناتايد مرتين يوميًا مقابل إنسولين جلارجين المعدل عدم تأثير على eGFR أو الألبومينوريا لدى مرضى T2D.

دولاجلوتايد في CKD المتوسط إلى الشديد

شملت تجربة AWARD-7 577 مشاركًا مصابين بT2D وCKD متوسط إلى شديد. بعد 52 أسبوعًا، كان انخفاض eGFR المتوسط محسنًا بشكل كبير مع جرعتي دولاجلوتايد مقارنة بإنسولين جلارجين. كانت هذه الفائدة الأكثر وضوحًا لدى المشاركين ذوي UACR الأساسي ≥300 مجم/جم. كان السيطرة على السكر متشابهة عبر جميع مجموعات العلاج، مما يشير إلى أن فوائد الكلى مستقلة عن تأثيرات خفض الجلوكوز.

تجربة Harmony Outcomes CVOT بالبيجلوتايد شملت 9,463 مشاركًا مصابين بT2D ومرض قلبي مثبت. كان حوالي 18% يعانون من اعتلال كلوي أساسي. تم تضمين ضعف الكلى كحدث ضار محدد مسبقًا، مع اتجاه نحو فائدة لدى الذين يتلقون ألبيجلوتايد مقابل الدواء الوهمي.

أدلة إضافية لـGLP-1RA

قيّمت تجربة AMPLITUDE-O سلامة وقدرة الـGLP-1RA طويل المفعول إفبيجليناتايد في 4,076 مريضًا مصابين بT2D وإما مرض قلبي مثبت أو CKD. بعد متابعة متوسطة 1.8 سنة، أدى علاج إفبيجليناتايد إلى أحداث أقل للنتيجة الكلية المركبة من الدواء الوهمي.

شملت تجربة SUSTAIN-6 3,297 مشاركًا مصابين بT2D ومرض قلبي مثبت و/أو CKD. كانت معدلات اعتلال الكلى الجديد أو المتفاقم أقل في مجموعة سيماجلوتايد مقابل الدواء الوهمي، مدفوعة أساسًا بتقليل الألبومينوريا الماكروية الجديدة.

شملت تجربة SELECT 17,604 مريضًا بمرض قلبي سابق، BMI ≥27 كجم/م²، وبدون سكري. قلل علاج سيماجلوتايد من خطر النتيجة القلبية الأولية بنسبة 20% ونتيجة الاعتلال الكلوي بنسبة 22%، مما يشير إلى أن التأثيرات الواقية للكلى تمتد إلى السكان ذوي السمنة بدون T2D.

أظهرت دراسة SOUL أن سيماجلوتايد الفموي قلل من خطر الأحداث القلبية الكبرى الضارة بنسبة 14%. لم يكن التأثير على النتائج الكلية الثانوية المركبة ذا دلالة إحصائية، على الرغم من أن مجموعة CKD كان لديها خطر منخفض جدًا لنتائج الكلى أساسًا.

قيّم تحليل لاحق لتجارب Semaglutide STEP تغييرات الألبومينوريا في STEP 2 وeGFR في STEP 1-3. على الرغم من عدم الإبلاغ عن فرق في eGFR بين سيماجلوتايد والدواء الوهمي، انخفضت الألبومينوريا بشكل كبير مع علاج سيماجلوتايد مقارنة بالدواء الوهمي.

أدلة حماية الكلى لتيرزيباتايد

تشير تحليلات لاحقة لبرنامج التجارب السريرية SURPASS الطور الثالث إلى حماية كلوية مع علاج تيرزيباتايد. وجد تحليل SURPASS-4 أن المشاركين المعالجين بتيرزيباتايد كان لديهم خطر أقل للنتائج الكلية المركبة مقارنة بإنسولين جلارجين. أفاد تحليل آخر أن تيرزيباتايد أبطأ فقدان eGFR نسبيًا لإنسولين جلارجين بغض النظر عن تغييرات الوزن.

في تحليل لاحق للبالغين ذوي السمنة من تجارب SURMOUNT-1 وSURMOUNT-2، ارتبط تيرزيباتايد بتقليل الألبومينوريا، خاصة لدى الأفراد ذوي الألبومينوريا الأساسية.

تجربة FLOW الرئيسية

بينما اقترحت النتائج الكلية الثانوية والاستكشافية من التجارب الكبيرة حماية كلوية من GLP-1RAs ومزدوجات GIP/GLP-1RAs، فإن نشر تجربة FLOW في 2024 جعل هذه الفئة معيار الرعاية لـCKD في T2D. كانت FLOW تجربة نتائج كلوية مخصصة شملت 3,533 مشاركًا مصابين بT2D وCKD مثبت.

قلل علاج سيماجلوتايد تحت الجلد 1 مجم أسبوعيًا من المخاطر النسبي للنتيجة الكلية الأولية بنسبة 24% مقابل الدواء الوهمي. قلل سيماجلوتايد أيضًا من الأحداث القلبية الكبرى الضارة والوفيات بجميع الأسباب في الاختبارات الهرمية كنتائج ثانوية تأكيدية. بناءً على هذه النتائج، أصبح سيماجلوتايد أول علاج إنكريتين معتمد من FDA وEMA لتحسين نتائج الكلى والقلب والوفيات لدى الأشخاص المصابين بT2D وCKD.

التحليلات الوصفية والبيانات المجمعة

وجد تحليل مجمع لـSUSTAIN-6 وLEADER أن علاج GLP-1RA خفض الألبومينوريا من الأساس إلى سنتين بنسبة 24% مقابل الدواء الوهمي. أبطأ علاج GLP-1RA أيضًا انخفاض eGFR بناءً على تحليلات مجمعة لـSUSTAIN-6 وPIONEER-6. كانت الفوائد لتقدم CKD متسقة عبر جميع مجموعات HbA1c وضغط الدم وBMI وUACR. ارتبط علاج تيرزيباتايد أيضًا بتقليل UACR مقابل المقارنات في تحليل مجمع لتجارب SURPASS-1-5.

في تحليل وصفي لتجارب النتائج القلبية، خفض علاج GLP-1RA مقارنة بالدواء الوهمي خطر المركبة ثلاثية النقاط للأحداث القلبية الكبرى الضارة بنسبة 14%، الوفيات بجميع الأسباب بنسبة 12%، والدخول إلى المستشفى لفشل القلب بنسبة 11%. أفاد هذا التحليل الوصفي أيضًا بنسبة مخاطر نسبية أقل بنسبة 21% للنتيجة الكلية المركبة.

أفاد تحليل وصفي محدث يشمل بيانات SELECT وFLOW بنقصان نسبي في المخاطر بنسبة 18% للنتيجة الكلية المركبة بدون نتيجة ألبومينوريا و16% لنتيجة فشل الكلى مع علاج GLP-1RA مقابل الدواء الوهمي. أفادت تحليلات وصفية أخرى بنقصان المخاطر بنسبة 16-17% لتفاقم وظيفة الكلى مع GLP-1RAs مقارنة بالدواء الوهمي.

الأدلة من العالم الحقيقي

توفر الدراسات في العالم الحقيقي معلومات مكملة حول الانتشار والفعالية والسلامة لعلاجات الإنكريتين في الممارسة السريرية الروتينية. وجدت دراسة مراقبة رجعية في 2024 تحاكي تجربة مستهدفة مثالية أن بدء GLP-1RA ارتبط بخطر أقل للنتيجة الكلية المركبة الأولية مقارنة ببدء مثبطات DPP-4 لدى الأشخاص المصابين بT2D وخطر قلبي متوسط.

وجد تحليل رجعي آخر مقارنة إضافة GLP-1RA مقابل إنسولين أساسي لدى مرضى T2D مع CKD المعالجين مسبقًا بمثبطات SGLT2 أن إضافة GLP-1RA ارتبطت بانخفاض أكبر في HbA1c وفقدان وزن أكبر وانخفاض أقل في eGFR. وجدت محاكاة تجربة سريرية أخرى أن بدء GLP-1RA لدى الأشخاص المصابين بT2D وCKD ارتبط بمعدلات سنوية أقل لاستخدام الرعاية الصحية الحادة والوفيات بجميع الأسباب.

أنماط الوصفة والالتزام

بالإضافة إلى التحقق من فوائد علاج GLP-1RA، توفر الأدلة من العالم الحقيقي رؤى هامة حول أنماط الوصفة والاستخدام. وجدت دراسة من سجل CURE-CKD أن 6.8% فقط من مرضى T2D وCKD وُصف لهم GLP-1RAs، تنخفض إلى 6.3% عند تقييم الاستمرارية لمدة ≥90 يومًا.

وجدت دراسة سجل وطني في 2024 من الدنمارك أن حوالي 20% من المستخدمين أوقفوا علاجات GLP-1RA خلال الأشهر الـ12 الأولى، مع الالتزام لدى النصف فقط. أُبلغ عن نتائج مشابهة في دراسات عالم حقيقي أخرى. قد تشمل أسباب الإيقاف الآثار الجانبية أو التكلفة أو الاستجابة العلاجية غير الكافية. يمكن لتطبيقات تتبع الصحة مثل Shotlee مساعدة في مراقبة الالتزام بالدواء وأنماط الاستجابة للعلاج.

تشير دراسات محدودة إلى فائدة اقتصادية لاستخدام سيماجلوتايد لدى مرضى السمنة والمرض القلبي، ولدى أولئك بT2D ومرض قلبي مثبت أو CKD، على الرغم من الحاجة إلى تحليلات تكلفة-فعالية أكثر شمولاً.

الفوائد السريرية الإضافية والسلامة

تحدد دراسات بيانات العالم الحقيقي أيضًا فوائد سريرية إضافية أو إشارات سلامة في سكان كبيرة. حددت دراسة باستخدام بيانات نظام الصحة لشؤون المحاربين القدامى الأمريكيين مستخدمي GLP-1RA الجدد الحادثين بين أكتوبر 2017 وديسمبر 2023. رسمت هذه الدراسة بشكل منهجي ارتباطات استخدام GLP-1RA مقابل عوامل خفض الجلوكوز الأخرى على 175 نتيجة صحية مختلفة.

لاحظًا، قلل علاج GLP-1RA من خطر CKD والإصابة الكلوية الحادة نسبيًا للرعاية المعتادة بغير عوامل خفض الجلوكوز. ارتبط استخدام GLP-1RA أيضًا بانخفاض مخاطر حالات متنوعة بما في ذلك أخرى قلبية أيضية، تخثر، إدمان مواد، واضطرابات نفسية عصبية معرفية. أفادت دراسات أخرى قائمة على السكان بانخفاض خطر فرط البوتاسيوم مع GLP-1RAs مقارنة بمثبطات DPP-4 لدى الأشخاص المصابين بT2D.

نهج العلاج المركب

يُمثل العلاج المركب الذي يعالج كلية مخاطر الكلى والقلب لدى الأشخاص المصابين بCKD مجال اهتمام نشط. على الرغم من عدم اختبار تجارب استباقية لـGLP-1RAs في التركيب مع فئات علاجية أخرى في CKD، وجد تحليل محدد مسبقًا لتجربة FLOW فوائد سيماجلوتايد لتحسين نتائج الكلى والأحداث القلبية الكبرى والوفاة بجميع الأسباب متسقة بغض النظر عن استخدام مثبطات SGLT2 في الخلفية.

وجد تحليل لاحق من برنامج FIDELITY الذي يختبر فينيرينون لـCKD في T2D تقليلًا أكبر للألبومينوريا لدى المشاركين على علاج GLP-1RA أساسي، مما يشير إلى حماية كلوية إضافية مع هذا التركيب العلاجي.

البحوث الجارية والبحوث المستقبلية

تجري تجارب سريرية لتقييم الفعالية والسلامة وآليات حماية الكلى لـGLP-1RAs ومزدوجات GIP/GLP-1RAs والمنشطات المزدوجة والثلاثية من الجيل التالي المكونة من علاجات الإنكريتين والهرمونات الأيضية.

تجربة REMODEL هي دراسة آلية لمدة 52 أسبوعًا تفحص تأثير سيماجلوتايد تحت الجلد على قياسات أكسجين الكلى والتدفق والالتهاب والتليف. اكتملت هذه التجربة في نوفمبر 2024، على الرغم من عدم الإبلاغ عن النتائج بعد.

تجربة TREASURE-CKD هي تحقيق جاري لمدة 52 أسبوعًا يفحص تأثير تيرزيباتايد على أكسجين الكلى بالرنين المغناطيسي بالإضافة إلى نتائج GFR المقاس وeGFR وUACR، متوقع اكتمالها في 2026. ستوفر هذه التجارب رؤى آلية وسريرية حاسمة حول علاجات الإنكريتين في CKD.

ستقيم بحوث جارية أيضًا ما إذا كان CagriSema، الذي يجمع بين كاجريلينتايد وسيماجلوتايد، يمكن أن يقلل من تلف الكلى لدى الأشخاص المصابين بالسمنة وCKD وT2D.

خط الأنابيب التطويري

توجد علاجات إنكريتين وهرمونات أيضية أخرى متعددة في خط الأنابيب التطويري للحالات القلبية-الكلوية-الأيضية. أورفورجليبرون هو GLP-1 صغير الجزيئات فموي له فعالية فقدان وزن لدى البالغين ذوي السمنة وفعالية خفض جلوكوز في تجارب الطور الثالث الأولية لـT2D. تجري تجربة نتائج قلبية مخصصة مع أورفلوجليبرون.

عامل تحقيقي آخر، أميكريتين، هو منشط مستقبلات GLP-1 وأميلين أحادي الجزيء جديد يظهر وعدًا في الدراسات السريرية المبكرة لفقدان الوزن والسيطرة على السكر. ستختبر تجارب سريرية قادمة فعالية وسلامة أميكريتين في CKD المرتبط بالسمنة مع تجربة مصاحبة لفشل القلب بكسر إخراج محفوظ في السمنة مع أو بدون T2D.

تجربة TRIUMPH-Outcomes تختبر تأثير المنشط الثلاثي GLP-1-GIP-جلوكاجون ريتاتريوتايد على النتائج القلبية والكلوية المزدوجة الأولية لدى المشاركين ذوي السمنة وT2D ومرض قلبي تصلبي أو CKD.

تدعم أدلة مبكرة أيضًا فوائد كلوية لتفعيل مشترك مستقبلات GLP-1-جلوكاجون. وجدت تجربة الطور IIb بمفعول يومي للمنشط المشترك cotadutide لدى مرضى T2D وCKD تقليل UACR تابع للجرعة مقارنة بالدواء الوهمي. على الرغم من إيقاف تطوير cotadutide، يُدرس منشط مشترك آخر أسبوعي GLP-1-جلوكاجون AZD9550 حاليًا لدى الأشخاص المصابين بT2D والسمنة الزائدة أو السمنة.